Синдром Кушинга: причины, симптомы, типы и диагностика

В 1910 году нейрохирург Харви Кушинг осмотрел 23-летнюю пациентку, которая вошла в историю как «Минни Г.». Он описал у нее «болезненное ожирение», избыточное оволосение и отсутствие менструаций. Этот случай не давал ему покоя 20 лет, пока он не связал похожие симптомы с крошечными опухолями гипофиза^[1]. Сама Минни Г. прожила после этого почти 50 лет без прогрессирования болезни, и что именно вызвало ее симптомы, обсуждают до сих пор^[2]. С тех пор стало понятно, что за округлым лицом, растяжками и набором веса может стоять один гормон, которого стало слишком много.

Читайте:

Кортизол повышен: причины, симптомы, анализы

Высокий уровень кортизола: почему повышается гормон стресса, чем обычный стресс отличается от настоящего ги...

Кортизол участвует во многих процессах, от поддержания энергии до реакции организма на нагрузку. Когда его уровень долго выходит за пределы привычного суточного ритма, меняется работа обмена веществ, сосудов и нервной системы. Такое состояние формируется постепенно, и первые изменения часто остаются незаметными.

Что такое синдром Кушинга

Синдром Кушинга представляет собой состояние, при котором в организме длительное время циркулирует избыток кортизола. Врачи называют его также гиперкортицизмом (от «гипер», чрезмерно, и «кортизол»), а в русской версии МКБ-10 и многих постсоветских источниках он называется «синдром Иценко–Кушинга». Кортизол влияет на обмен веществ, давление, уровень глюкозы, иммунитет и сердечно-сосудистую систему, поэтому когда его слишком много, изменения затрагивают разные органы одновременно.

Иногда синдром связан с приемом лекарственных средств, но может возникать и из-за опухолей, влияющих на выработку гормонов. Поэтому часто путают синдром Кушинга и болезнь Кушинга (болезнь Иценко–Кушинга): первый охватывает все причины избытка кортизола, вторая касается только опухоли гипофиза, которая вырабатывает слишком много адренокортикотропного гормона.

Кортизол помогает превращать белки, жиры и углеводы в энергию, поддерживает артериальное давление, контролирует уровень глюкозы и помогает организму пережить стресс. Он также подавляет иммунную систему, и при длительном избытке это действие становится заметным: инфекции цепляются чаще и протекают тяжелее. Когда высокий уровень гормона сохраняется месяцами, формируется устойчивый комплекс проявлений, который и называют синдромом Кушинга. Он обычно не передается по наследству: изменения в генах, которые находят в опухолях гипофиза, человек приобретает в течение жизни, и лишь изредка болезнь входит в состав наследственного синдрома^[3].

Причины

Источники избытка кортизола бывают разными: лекарства, опухоль гипофиза, которая вырабатывает слишком много адренокортикотропного гормона (АКТГ), или опухоли других органов. Синдром, не связанный с лекарствами, редкий: по оценкам, им болеют примерно 40–70 человек на миллион, женщины втрое чаще мужчин, чаще всего в возрасте 30–50 лет^[4].

Болезнь Кушинга

Болезнь Кушинга является одной из причин синдрома и связана с аденомой гипофиза. Это доброкачественная опухоль маленькой железы в основании мозга (в новой классификации такие опухоли называют нейроэндокринными опухолями гипофиза), которая вырабатывает избыток АКТГ. Высокий уровень АКТГ заставляет надпочечники усиленно выделять кортизол, и именно этот механизм лежит в основе симптомов. До 70% случаев болезни связаны с приобретенными изменениями в определенных генах, чаще всего в гене USP8^[3].

Болезнь обычно появляется у взрослых в возрасте 20–50 лет, но может возникать и у детей. Ежегодно ее выявляют не более чем у 2,4 человека на миллион, и женщины болеют чаще мужчин^[3].

Синдром Кушинга, не связанный с болезнью

Самая распространенная причина синдрома Кушинга состоит в длительном применении больших доз глюкокортикоидов, то есть лекарств, похожих на кортизол^[4]. Такие дозы нужны при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, тяжелой бронхиальной астме или после трансплантаций. Инъекции глюкокортикоидов в сустав, которые делают при боли в суставах, позвоночнике или бурсите, тоже могут вызвать синдром^[4]. Когда лекарства ни при чем, примерно 8 из 10 случаев объясняются именно болезнью Кушинга^[4].

Остальные случаи связаны с опухолями надпочечников, в основном доброкачественными, или с новообразованиями, которые вырабатывают АКТГ вне гипофиза. Такую секрецию врачи называют эктопической, то есть «не на своем месте». Чаще всего ее источником становятся медленно растущие карциноидные опухоли бронхов^[5], и они запускают тот же гормональный каскад, что и аденома гипофиза.

Псевдосиндром Кушинга

Есть состояния, при которых кортизол действительно повышается, порой волнами, и внешне человек может напоминать больного синдромом Кушинга, но опухоли нет. Современное название такого состояния: физиологический, или неопухолевый, гиперкортицизм; раньше говорили «псевдокушинг». Его не всегда удается отличить даже по анализам, поэтому решающими становятся тщательный расспрос, осмотр и повторные тесты со временем^[6]. К таким состояниям относятся:

• Чрезмерное употребление алкоголя
• Ожирение
• Хронически высокий уровень глюкозы, то есть плохо контролируемый сахарный диабет^[6]
• Беременность: уровень кортизола в моче и слюне в конце дня может вырастать до трех раз, хотя суточный ритм обычно сохраняется^[7]
• Депрессия и тревожные расстройства^[4].

Псевдосиндром не связан с опухолью и не дает долгосрочных последствий синдрома Кушинга^[4]. Когда человек бросает пить, выходит из депрессии или налаживает контроль сахара, кортизол обычно возвращается к норме^[6].

Как возникает синдром Кушинга

Выработку кортизола регулирует цепочка из трех звеньев. Гипоталамус, участок мозга, который реагирует на стресс и потребности организма, подает сигнал гипофизу. Гипофиз выделяет АКТГ, а тот заставляет надпочечники, две небольшие железы над почками, вырабатывать кортизол. Когда кортизола становится достаточно, он сам тормозит гипоталамус и гипофиз, и выработка уменьшается. Это механизм обратной связи.

Сбой наступает, когда этот механизм ломается или его обходят. Опухоль гипофиза или эктопическая опухоль вырабатывает АКТГ и не реагирует на сигнал «стоп», опухоль надпочечника вырабатывает кортизол сама по себе, а лекарства приносят гормон извне. Короткие подъемы кортизола во время стресса или болезни нормальны; к синдрому приводит только длительный избыток.

Типы синдрома Кушинга

Различают два основных варианта синдрома: экзогенный и эндогенный. Они различаются источником избыточного кортизола. В первом случае гормон поступает с лекарствами, во втором его вырабатывает сам организм. Последствия для тканей в обоих вариантах похожи.

Экзогенный синдром Кушинга

Экзогенный (медикаментозный) тип связан с поступлением глюкокортикоидов извне в высоких дозах. Риск зависит от дозы, длительности, силы препарата, способа введения и индивидуальной чувствительности^[8].

К глюкокортикоидам, способным вызвать экзогенный синдром Кушинга, относятся:

• Преднизолон (и близкий к нему преднизон)
• Дексаметазон
• Метилпреднизолон

Миф: любая «гормональная» мазь или ингалятор неизбежно приведет к синдрому Кушинга. На самом деле: стероидные кремы, которые применяют при экземе, и ингаляционные стероиды при астме действуют на весь организм гораздо слабее таблеток и инъекций, поэтому синдром от них бывает редко. Описанные случаи в основном касаются длительного нанесения очень сильных кремов, например клобетазола, особенно у младенцев с пеленочным дерматитом^[9], а также сочетания ингаляционного флутиказона или будесонида с ритонавиром и другими лекарствами, которые замедляют расщепление стероидов в печени^[10].

Эндогенный синдром Кушинга

Эндогенный вариант означает, что кортизол в избытке вырабатывают собственные надпочечники. Причиной может быть болезнь Кушинга, опухоль самого надпочечника, а также опухоли легких, тимуса (вилочковой железы), поджелудочной или щитовидной железы, которые вырабатывают АКТГ. Когда гормон поступает из этих источников, надпочечники усиливают выработку кортизола, и формируется тот же гормональный дисбаланс.

Симптомы

Симптомы синдрома Кушинга зависят от причины и длительности повышения кортизола. Они нарастают постепенно и сочетаются у каждого человека по-своему, поэтому отдельный симптом мало о чем говорит, а насторожить должно именно их сочетание^[11].

Общие симптомы

Обычно увеличивается масса тела, и жир перераспределяется на живот, грудь, шею и верхнюю часть спины. Лицо становится округлым и красным (его называют «лунообразным»), а на задней поверхности шеи и между лопатками появляется жировая подушка, которую в быту называют «бычьим горбом». Руки и ноги при этом остаются относительно тонкими, что создает выразительный контраст с туловищем^[4]. Мышечная слабость больше всего затрагивает плечи и бедра: становится трудно поднимать руки или вставать со стула без помощи рук^[12]. У детей набор веса сочетается с замедлением роста^[4].

Изменения кожи

Кортизол влияет на структуру кожи, поэтому ее состояние меняется во многих направлениях. К таким проявлениям относятся^[4][13]:

• Тонкая кожа: легче повреждается и дольше заживает
• Склонность к синякам: даже от незначительного удара
• Широкие багрово-фиолетовые стрии (растяжки): появляются на животе, бедрах, груди и под мышками
• Акне: высыпания на плечах, груди и лице
• Потемнение участков кожи: иногда появляются темные участки, например на шее
• Задержка жидкости: проявляется отечностью
• Медленное заживление мелких травм: царапин, порезов, укусов насекомых.

Эти изменения связаны с тем, что кортизол тормозит обновление кожи и соединительной ткани.

Мышечные, психические и репродуктивные изменения

У женщин может появляться избыточный рост волос на лице и теле (гирсутизм), волосы на голове редеют^[14], грубеет голос. Менструальный цикл становится нерегулярным или прекращается. У мужчин возможны снижение либидо, эректильная дисфункция и сниженная фертильность^[4]. Психика тоже реагирует: появляются раздражительность, резкие перепады настроения, тревога и депрессия^[12], реже мания^[13]. Среди других изменений уменьшение мышечной массы и остеопороз, который повышает риск переломов^[13].

Осложнения

Без лечения синдром Кушинга может быть смертельно опасным^[4]. Метаанализ данных 3691 пациента показал, что смертность людей с эндогенным синдромом Кушинга втрое выше, чем в общем населении. Впрочем, прогноз заметно улучшился: в работах до 2000 года умирали 10% пациентов, в более поздних 3%^[15].

К осложнениям, которые могут возникать при этом состоянии, относятся^[13][4]:

• Повышенное артериальное давление
• Синяки и тромбы: риск венозных тромбозов и тромбоэмболии примерно в 10 раз выше, чем в среднем^[16]
• Инсульт
• Инфаркт: вместе с инсультом и сердечной недостаточностью относится к самым частым причинам смерти при синдроме Кушинга
• Нарушение уровня холестерина
• Инсулинорезистентность и диабет 2 типа
• Усиленная жажда, когда сахар в крови высокий
• Частое мочеиспускание по той же причине
• Бактериальные инфекции, которые могут осложняться сепсисом
• Необычные инфекции, которые у людей со здоровым иммунитетом почти не встречаются
• Остеопороз и переломы
• Камни в почках: в одном исследовании их нашли у половины людей с активной болезнью Кушинга и лишь у 6,5% людей без нее^[17]
• Потеря мышечной массы и силы
• Ухудшение памяти и концентрации
• Ожирение, преимущественно на животе
• Замедление роста у детей
• Низкий уровень калия в крови, который дополнительно повышает сердечно-сосудистые риски.

Тяжесть осложнений зависит от того, как долго держался высокий кортизол. Часть из них, например повышенный сердечно-сосудистый риск, неполное восстановление костей и камни в почках, может сохраняться и после выздоровления^[18].

Коротко: синдром Кушинга лечат не ради внешности. Избыток кортизола бьет по сосудам, костям и иммунитету, и чем раньше его устранят, тем меньше последствий останется.

Диагностика

Признаки синдрома Кушинга могут повторять проявления других состояний, поэтому сначала нужно исключить лекарства: врач расспрашивает о таблетках, инъекциях, кремах и ингаляторах со стероидами. Если есть подозрение на гормональное нарушение, обследованием занимается эндокринолог. Диагностика состоит из анализов, которые подтверждают избыток кортизола, и исследований, которые ищут его источник.

Для первичной оценки используют такие анализы^[11]:

• Анализ мочи: измеряет свободный кортизол в моче, собранной за 24 часа
• Анализ крови: чаще всего в рамках ночной пробы с 1 мг дексаметазона. Человек вечером принимает таблетку, а утром сдает кровь; у здорового человека кортизол после этого падает, при синдроме Кушинга нет
• Анализ слюны: показывает кортизол поздно вечером, когда у здоровых людей он минимален.

Одного анализа недостаточно: если результат отклонен от нормы, делают второй тест из этого перечня^[11]. Когда избыток кортизола подтвержден, анализ крови на АКТГ подсказывает направление поиска: низкий АКТГ указывает на опухоль надпочечника, нормальный или высокий на гипофиз или эктопическую опухоль^[4]. Магнитно-резонансную и компьютерную томографию применяют, чтобы найти саму опухоль. В сложных случаях выполняют инвазивное исследование: забор крови из нижних каменистых синусов, вен рядом с гипофизом (в литературе его часто называют забором из петрозных синусов). Этот метод лучше всего показывает, является ли источником АКТГ гипофиз или другой участок организма^[4].

Коротко: диагноз синдрома Кушинга не ставят по одному анализу. Нужны как минимум два разных теста, и только после них ищут опухоль на МРТ или КТ.

Лечение

Лечение направлено на устранение источника избытка кортизола. Подход зависит от того, связан ли синдром с болезнью Кушинга, действием глюкокортикоидов или опухолями других органов^[19].

Хирургические методы

Операция является методом первого выбора при всех опухолевых причинах^[20]. Если синдром вызвала болезнь Кушинга, аденому гипофиза удаляют через нос (трансназальная, или транссфеноидальная, операция). После нее ремиссии достигают примерно 78% пациентов, а в течение 10 лет болезнь возвращается примерно у 13%^[21]; у очень опытных хирургов доля излеченных достигает 90%^[4]. Когда избыток кортизола связан с опухолями надпочечников, легких или других органов, удаляют соответствующее новообразование. После успешной операции собственные надпочечники какое-то время «отдыхают», поэтому нужен временный прием гидрокортизона; после операции на гипофизе его часто удается отменить через 6–18 месяцев^[4]. Если операция не помогла, на гипофиз могут воздействовать лучевой терапией, но ее эффект наступает медленно, иногда через несколько лет^[4].

Медикаментозная терапия

Лекарства применяют, когда операция невозможна, не помогла, ее нужно отложить или пока ждут эффекта лучевой терапии. При тяжелом гиперкортицизме препараты иногда назначают перед операцией, чтобы быстрее снизить кортизол^[22]. Одни препараты действуют на гипофиз или блокируют действие кортизола в тканях^[22]:

• Мифепристон: блокирует рецепторы, через которые действует кортизол
• Пасиреотид: уменьшает выработку АКТГ опухолью гипофиза; к этой же группе относится каберголин

Другие снижают выработку кортизола в надпочечниках^[22]. К ним относятся:

• Кетоконазол и близкий к нему левокетоконазол
• Митотан
• Метирапон
• Осилодростат

Если синдром вызван длительным применением глюкокортикоидов, дозу постепенно снижают до наименьшей, которая еще контролирует основную болезнь, или заменяют на другие препараты^[4]. Самостоятельно прекращать лечение нельзя: за время приема стероидов собственные надпочечники «отвыкают» работать, и резкая отмена может вызвать надпочечниковую недостаточность^[8]. Когда другие методы не дают результата, удаляют оба надпочечника. Это быстро и надежно устраняет избыток кортизола, но после такой операции гормон приходится замещать таблетками всю жизнь^[21]. Примерно у каждого четвертого пациента с болезнью Кушинга после нее опухоль гипофиза начинает расти (синдром Нельсона), поэтому за ним наблюдают пожизненно^[23].