Синдром Кушинга: причини, симптоми, типи та діагностика

У 1910 році нейрохірург Гарві Кушинг оглянув 23-річну пацієнтку, яка увійшла в історію як «Мінні Г.». Він описав у неї «болюче ожиріння», надмірне оволосіння і відсутність менструацій. Цей випадок не давав йому спокою 20 років, аж поки він не пов'язав подібні симптоми з крихітними пухлинами гіпофіза^[1]. Сама Мінні Г. прожила після того майже 50 років без прогресування хвороби, і що саме спричинило її симптоми, досі обговорюють^[2]. Відтоді стало зрозуміло, що за округлим обличчям, розтяжками та набором ваги може стояти один гормон, якого стало забагато.

Читайте:

Кортизол підвищений: причини, симптоми, аналізи

Високий рівень кортизолу: чому підвищується гормон стресу, чим звичайний стрес відрізняється від справжньог...

Кортизол бере участь у багатьох процесах, від підтримання енергії до реакції організму на навантаження. Коли його рівень довго виходить за межі звичного добового ритму, змінюється робота обміну речовин, судин і нервової системи. Такий стан формується поступово, і перші зміни часто залишаються непомітними.

Що таке синдром Кушинга

Синдром Кушинга є станом, за якого в організмі тривалий час циркулює надлишок кортизолу. Лікарі називають його також гіперкортицизмом (від «гіпер», надмірно, і «кортизол»), а в українській версії МКХ-10 і багатьох пострадянських джерелах він має назву «синдром Іценка–Кушинга». Кортизол впливає на обмін речовин, тиск, рівень глюкози, імунітет і серцево-судинну систему, тож коли його забагато, зміни торкаються різних органів одночасно.

Іноді синдром пов'язаний із прийманням лікарських засобів, але може виникати й через пухлини, що впливають на вироблення гормонів. Через це часто плутають синдром Кушинга та хворобу Кушинга (хворобу Іценка–Кушинга): перший охоплює всі причини надлишку кортизолу, друга стосується лише пухлини гіпофіза, яка виробляє забагато адренокортикотропного гормону.

Кортизол допомагає перетворювати білки, жири та вуглеводи на енергію, підтримує артеріальний тиск, контролює рівень глюкози й допомагає організму пережити стрес. Він також пригнічує імунну систему, і за тривалого надлишку ця дія стає помітною: інфекції чіпляються частіше й перебігають тяжче. Коли високий рівень гормону зберігається місяцями, формується стійкий комплекс проявів, який і називають синдромом Кушинга. Він зазвичай не передається у спадок: зміни в генах, які знаходять у пухлинах гіпофіза, людина набуває протягом життя, і лише зрідка хвороба входить до складу спадкового синдрому^[3].

Причини

Джерела надлишку кортизолу бувають різними: ліки, пухлина гіпофіза, яка виробляє забагато адренокортикотропного гормону (АКТГ), або пухлини інших органів. Синдром, не пов'язаний із ліками, рідкісний: за оцінками, на нього хворіють приблизно 40–70 людей на мільйон, жінки втричі частіше за чоловіків, найчастіше у віці 30–50 років^[4].

Хвороба Кушинга

Хвороба Кушинга є однією з причин синдрому і пов'язана з аденомою гіпофіза. Це доброякісна пухлина маленької залози в основі мозку (у новій класифікації такі пухлини називають нейроендокринними пухлинами гіпофіза), яка виробляє надлишок АКТГ. Високий рівень АКТГ змушує наднирники посилено виділяти кортизол, і саме цей механізм лежить в основі симптомів. До 70% випадків хвороби пов'язані з набутими змінами в певних генах, найчастіше в гені USP8^[3].

Хвороба зазвичай з'являється у дорослих віком 20–50 років, але може виникати і в дітей. Щороку її виявляють не більш ніж у 2,4 людини на мільйон, і жінки хворіють частіше за чоловіків^[3].

Синдром Кушинга, не пов'язаний із хворобою

Найпоширеніша причина синдрому Кушинга полягає в тривалому застосуванні великих доз глюкокортикоїдів, тобто ліків, подібних до кортизолу^[4]. Такі дози потрібні при ревматоїдному артриті, системному червоному вовчаку, тяжкій бронхіальній астмі або після трансплантацій. Ін'єкції глюкокортикоїдів у суглоб, які роблять при болю в суглобах, хребті чи бурситі, теж можуть спричинити синдром^[4]. Коли ліки ні до чого, приблизно 8 із 10 випадків пояснюються саме хворобою Кушинга^[4].

Решта випадків пов'язана з пухлинами наднирників, здебільшого доброякісними, або з новоутвореннями, що виробляють АКТГ поза гіпофізом. Таку секрецію лікарі називають ектопічною, тобто «не на своєму місці». Найчастіше її джерелом стають повільно ростучі карциноїдні пухлини бронхів^[5], і вони запускають той самий гормональний каскад, що й аденома гіпофіза.

Псевдосиндром Кушинга

Є стани, за яких кортизол справді підвищується, часом хвилями, і зовні людина може нагадувати хворого на синдром Кушинга, але пухлини немає. Сучасна назва такого стану: фізіологічний, або непухлинний, гіперкортицизм; раніше казали «псевдокушинг». Його не завжди вдається відрізнити навіть за аналізами, тому вирішальними стають ретельне розпитування, огляд і повторні тести з часом^[6]. До таких станів належать:

• Надмірне вживання алкоголю
• Ожиріння
• Хронічно високий рівень глюкози, тобто погано контрольований цукровий діабет^[6]
• Вагітність: рівень кортизолу в сечі та слині наприкінці дня може зростати до трьох разів, хоча добовий ритм зазвичай зберігається^[7]
• Депресія та тривожні розлади^[4].

Псевдосиндром не пов'язаний із пухлиною і не дає довгострокових наслідків синдрому Кушинга^[4]. Коли людина кидає пити, виходить із депресії або налагоджує контроль цукру, кортизол зазвичай повертається до норми^[6].

Як виникає синдром Кушинга

Вироблення кортизолу регулює ланцюжок із трьох ланок. Гіпоталамус, ділянка мозку, яка реагує на стрес і потреби організму, подає сигнал гіпофізу. Гіпофіз виділяє АКТГ, а той змушує наднирники, дві невеликі залози над нирками, виробляти кортизол. Коли кортизолу стає достатньо, він сам гальмує гіпоталамус і гіпофіз, і вироблення зменшується. Це механізм зворотного зв'язку.

Збій настає, коли цей механізм ламається або його обходять. Пухлина гіпофіза чи ектопічна пухлина виробляє АКТГ і не реагує на сигнал «стоп», пухлина наднирника виробляє кортизол сама по собі, а ліки приносять гормон ззовні. Короткі підйоми кортизолу під час стресу чи хвороби нормальні; до синдрому призводить лише тривалий надлишок.

Типи синдрому Кушинга

Розрізняють два основні варіанти синдрому: екзогенний і ендогенний. Вони відрізняються джерелом надлишкового кортизолу. У першому випадку гормон надходить із ліками, у другому його виробляє сам організм. Наслідки для тканин в обох варіантах схожі.

Екзогенний синдром Кушинга

Екзогенний (медикаментозний) тип пов'язаний із надходженням глюкокортикоїдів ззовні у високих дозах. Ризик залежить від дози, тривалості, сили препарату, способу введення та індивідуальної чутливості^[8].

До глюкокортикоїдів, що здатні спричинити екзогенний синдром Кушинга, належать:

• Преднізолон (і близький до нього преднізон)
• Дексаметазон
• Метилпреднізолон

Міф: будь-яка «гормональна» мазь чи інгалятор неминуче призведе до синдрому Кушинга. Насправді: стероїдні креми, які застосовують при екземі, та інгаляційні стероїди при астмі діють на весь організм набагато слабше за таблетки й ін'єкції, тож синдром від них трапляється рідко. Описані випадки здебільшого стосуються тривалого нанесення дуже сильних кремів, як-от клобетазолу, особливо в немовлят із пелюшковим дерматитом^[9], а також поєднання інгаляційного флутиказону чи будесоніду з ритонавіром та іншими ліками, які сповільнюють розщеплення стероїдів у печінці^[10].

Ендогенний синдром Кушинга

Ендогенний варіант означає, що кортизол у надлишку виробляють власні наднирники. Причиною може бути хвороба Кушинга, пухлина самого наднирника, а також пухлини легень, тимуса (вилочкової залози), підшлункової чи щитоподібної залози, які виробляють АКТГ. Коли гормон надходить із цих джерел, наднирники посилюють вироблення кортизолу, і формується той самий гормональний дисбаланс.

Симптоми

Симптоми синдрому Кушинга залежать від причини та тривалості підвищення кортизолу. Вони наростають поступово й поєднуються в кожної людини по-своєму, тому окремий симптом мало про що говорить, а насторожити має саме їхнє поєднання^[11].

Загальні симптоми

Найчастіше збільшується маса тіла, і жир перерозподіляється на живіт, груди, шию та верхню частину спини. Обличчя стає округлим і червоним (його називають «місяцеподібним»), а на задній поверхні шиї та між лопатками з'являється жирова подушка, яку в побуті називають «бичачим горбом». Руки й ноги при цьому залишаються відносно тонкими, що створює виразний контраст із тулубом^[4]. М'язова слабкість найбільше зачіпає плечі та стегна: стає важко піднімати руки або вставати зі стільця без допомоги рук^[12]. У дітей набір ваги поєднується з уповільненням росту^[4].

Зміни шкіри

Кортизол впливає на структуру шкіри, тому її стан змінюється у багатьох напрямках. До таких проявів належать^[4][13]:

• Тонка шкіра: легше пошкоджується і довше загоюється
• Схильність до синців: навіть від незначного удару
• Широкі багряно-фіолетові стрії (розтяжки): з'являються на животі, стегнах, грудях і під пахвами
• Акне: висипання на плечах, грудях і обличчі
• Потемніння ділянок шкіри: іноді з'являються темні ділянки, наприклад на шиї
• Затримка рідини: проявляється набряклістю
• Повільне загоєння дрібних травм: подряпин, порізів, укусів комах.

Ці зміни пов'язані з тим, що кортизол гальмує оновлення шкіри та сполучної тканини.

М'язові, психічні та репродуктивні зміни

У жінок може з'являтися надмірний ріст волосся на обличчі та тілі (гірсутизм), волосся на голові рідшає^[14], грубішає голос. Менструальний цикл стає нерегулярним або припиняється. У чоловіків можливі зниження лібідо, еректильна дисфункція та знижена фертильність^[4]. Психіка теж реагує: з'являються дратівливість, різкі перепади настрою, тривога і депресія^[12], рідше манія^[13]. Серед інших змін зменшення м'язової маси та остеопороз, який підвищує ризик переломів^[13].

Ускладнення

Без лікування синдром Кушинга може бути смертельно небезпечним^[4]. Метааналіз даних 3691 пацієнта показав, що смертність людей з ендогенним синдромом Кушинга втричі вища, ніж у загальному населенні. Втім, прогноз помітно покращився: у працях до 2000 року помирали 10% пацієнтів, у пізніших 3%^[15].

До ускладнень, які можуть виникати при цьому стані, належать^[13][4]:

• Підвищений артеріальний тиск
• Синці та тромби: ризик венозних тромбозів і тромбоемболії приблизно в 10 разів вищий, ніж у середньому^[16]
• Інсульт
• Інфаркт: разом з інсультом і серцевою недостатністю належить до найчастіших причин смерті при синдромі Кушинга
• Порушення рівня холестерину
• Інсулінорезистентність і діабет 2 типу
• Посилена спрага, коли цукор у крові високий
• Часте сечовипускання з тієї самої причини
• Бактеріальні інфекції, які можуть ускладнюватися сепсисом
• Незвичні інфекції, які в людей зі здоровим імунітетом майже не трапляються
• Остеопороз і переломи
• Камені в нирках: в одному дослідженні їх знайшли в половини людей з активною хворобою Кушинга і лише у 6,5% людей без неї^[17]
• Втрата м'язової маси та сили
• Погіршення пам'яті та концентрації
• Ожиріння, переважно на животі
• Уповільнення росту у дітей
• Низький рівень калію в крові, який додатково підвищує серцево-судинні ризики.

Тяжкість ускладнень залежить від того, як довго тримався високий кортизол. Частина з них, як-от підвищений серцево-судинний ризик, неповне відновлення кісток і камені в нирках, може залишатися й після одужання^[18].

Коротко: синдром Кушинга лікують не заради зовнішності. Надлишок кортизолу б'є по судинах, кістках та імунітету, і що раніше його усунуть, то менше наслідків залишиться.

Діагностика

Ознаки синдрому Кушинга можуть повторювати прояви інших станів, тому спершу треба виключити ліки: лікар розпитує про таблетки, ін'єкції, креми та інгалятори зі стероїдами. Якщо є підозра на гормональне порушення, обстеженням займається ендокринолог. Діагностика складається з аналізів, які підтверджують надлишок кортизолу, і досліджень, які шукають його джерело.

Для первинної оцінки використовують такі аналізи^[11]:

• Аналіз сечі: вимірює вільний кортизол у сечі, зібраній за 24 години
• Аналіз крові: найчастіше в межах нічної проби з 1 мг дексаметазону. Людина ввечері приймає таблетку, а вранці здає кров; у здорової людини кортизол після цього падає, при синдромі Кушинга ні
• Аналіз слини: показує кортизол пізно ввечері, коли в здорових людей він мінімальний.

Одного аналізу недостатньо: якщо результат відхилений, роблять другий тест з цього переліку^[11]. Коли надлишок кортизолу підтверджено, аналіз крові на АКТГ підказує напрямок пошуку: низький АКТГ вказує на пухлину наднирника, нормальний або високий на гіпофіз чи ектопічну пухлину^[4]. Магнітно-резонансну та комп'ютерну томографію застосовують, щоб знайти саму пухлину. У складних випадках виконують інвазивне дослідження: забір крові з нижніх кам'янистих пазух, вен біля гіпофіза (у літературі його часто називають забором з петрозних синусів). Цей метод найкраще показує, чи є джерелом АКТГ гіпофіз або інша ділянка організму^[4].

Коротко: діагноз синдрому Кушинга не ставлять за одним аналізом. Потрібні щонайменше два різні тести, і лише після них шукають пухлину на МРТ чи КТ.

Лікування

Лікування спрямоване на усунення джерела надлишку кортизолу. Підхід залежить від того, чи пов'язаний синдром із хворобою Кушинга, дією глюкокортикоїдів або пухлинами інших органів^[19].

Хірургічні методи

Операція є методом першого вибору при всіх пухлинних причинах^[20]. Якщо синдром спричинила хвороба Кушинга, аденому гіпофіза видаляють через ніс (трансназальна, або трансфеноїдальна, операція). Після неї ремісії досягають приблизно 78% пацієнтів, а протягом 10 років хвороба повертається приблизно в 13%^[21]; у дуже досвідчених хірургів частка вилікуваних сягає 90%^[4]. Коли надлишок кортизолу пов'язаний з пухлинами наднирників, легень чи інших органів, видаляють відповідне новоутворення. Після успішної операції власні наднирники якийсь час «відпочивають», тому потрібне тимчасове приймання гідрокортизону; після операції на гіпофізі його часто вдається скасувати через 6–18 місяців^[4]. Якщо операція не допомогла, на гіпофіз можуть діяти променевою терапією, але її ефект настає повільно, інколи через кілька років^[4].

Медикаментозна терапія

Ліки застосовують, коли операція неможлива, не допомогла, її треба відкласти або поки чекають на ефект променевої терапії. За тяжкого гіперкортицизму препарати іноді призначають перед операцією, щоб швидше знизити кортизол^[22]. Одні препарати діють на гіпофіз або блокують дію кортизолу в тканинах^[22]:

• Міфепристон: блокує рецептори, через які діє кортизол
• Пасиреотид: зменшує вироблення АКТГ пухлиною гіпофіза; до цієї ж групи належить каберголін

Інші знижують вироблення кортизолу в наднирниках^[22]. До них належать:

• Кетоконазол і близький до нього левокетоконазол
• Мітотан
• Метирапон
• Осилодростат

Якщо синдром спричинений тривалим застосуванням глюкокортикоїдів, дозу поступово знижують до найменшої, яка ще контролює основну хворобу, або замінюють на інші препарати^[4]. Самостійно припиняти лікування не можна: за час приймання стероїдів власні наднирники «відвикають» працювати, і різка відміна може спричинити надниркову недостатність^[8]. Коли інші методи не дають результату, видаляють обидва наднирники. Це швидко і надійно усуває надлишок кортизолу, але після такої операції гормон доводиться замінювати таблетками все життя^[21]. Приблизно в кожного четвертого пацієнта з хворобою Кушинга після неї пухлина гіпофіза починає рости (синдром Нельсона), тому за ним спостерігають довічно^[23].