Все о первичном билиарном холангите

До 2015 года эту болезнь официально называли «первичный билиарный цирроз», и под этим названием она до сих пор значится в МКБ-10 под кодом K74.3^[1]. В том году ведущие общества гепатологов предложили сменить название^[2]. Причина простая: благодаря анализу на антитела болезнь стали выявлять рано, лечение урсодезоксихолевой кислотой стало стандартом, и выживаемость пациентов приблизилась к общепопуляционной. Слово «цирроз» пугало людей и неточно описывало болезнь, какой она является сегодня^[3]. Так что если в старой выписке встречается «билиарный цирроз», речь идет о том же диагнозе.

Читайте:

Желтуха: почему желтеет кожа и глаза

Желтуха, или пожелтение кожи и белков глаз: что означает этот симптом, чем отличаются надпеченочная, печеночн...

Постоянная усталость: почему вы всегда устаете

Почему вы всегда чувствуете себя уставшими: какие причины постоянной усталости встречаются чаще всего, от не...

Что такое первичный билиарный холангит

Первичный билиарный холангит (ПБХ) представляет собой хроническую аутоиммунную болезнь печени, при которой иммунная система постепенно разрушает мелкие желчные протоки внутри органа^[4]. Протоки воспаляются, сужаются и все хуже пропускают желчь. Камни, инфекция или опухоль здесь ни при чем: иммунная система ошибочно воспринимает клетки протоков как чужие и атакует их^[5].

Желчь, которая должна была бы попасть в кишечник, застаивается в печени. Такое состояние называют холестазом, в быту говорят «застой желчи». Застойная желчь повреждает клетки печени, на месте повреждений образуется рубцовая (фиброзная) ткань, и без лечения болезнь в конце концов приводит к циррозу^[6].

Болезнь развивается постепенно и у многих годами не дает о себе знать. Сама по себе она не останавливается, поэтому ее важно выявить рано: основной препарат лучше всего замедляет поражение печени, если начать лечение на ранних стадиях^[7].

В самом названии заложена суть болезни. «Холангит» означает воспаление желчных протоков, «билиарный» указывает на желчную систему, а «первичный» означает, что воспаление возникает само по себе, без другой болезни, инфекции или закупорки, которая бы его вызвала. От первичного склерозирующего холангита его отличает то, что поражаются только протоки внутри печени^[5].

Распространенность и факторы риска

Болезнь встречается нечасто. В метаанализе 47 популяционных исследований ею болели в среднем 14,6 человека на 100 000, а новых случаев ежегодно выявляли 1,76 на 100 000, причем оба показателя с годами растут^[8]. Болеют преимущественно женщины: на одного мужчину приходится около десяти женщин^[5], хотя в последние годы доля мужчин среди больных увеличивается^[9]. Почему болезнь так «выбирает» женщин, достоверно не выяснено.

Обычно диагноз ставят в возрасте 40–70 лет^[9]. Часто это происходит случайно: человек чувствует себя хорошо, сдает анализ крови по другому поводу, а в нем уже видны характерные изменения^[10]. Бессимптомная стадия, когда болезнь заметна только в анализах, может длиться годами^[5].

Некоторые факторы не вызывают болезнь напрямую, но делают ее более вероятной. Если они есть, а печеночные пробы изменены, врач в первую очередь проверит именно этот диагноз.

К наиболее известным факторам риска относятся:

• Женщины старше 40 лет: именно в этой группе диагноз ставят чаще всего^[9].
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе: например, аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, целиакия, синдром Шегрена. В метаанализе 133 исследований синдром Шегрена был у 21,4% людей с первичным билиарным холангитом против 3% без него, синдром Рейно у 12,3% против 1%, аутоиммунные болезни щитовидной железы у 9,9%^[11].
• Семейная история: случаи этой болезни в семье относятся к самым сильным из известных факторов риска^[12].
• Регион проживания: в метаанализе самые высокие показатели зафиксированы в Северной Америке, чуть ниже в Европе и самые низкие в Азиатско-Тихоокеанском регионе. Давнее представление, что болезнь чаще всего встречается на севере Европы, более новые данные не подтвердили: распространенность там оказалась даже ниже, чем на юге^[8].

Ни один из этих факторов не является приговором. Они лишь подсказывают врачам, кого стоит обследовать в первую очередь, даже если жалоб нет.

Симптомы и течение болезни

В начале болезнь часто никак не проявляется, и все больше людей узнают о диагнозе еще до появления симптомов. В итальянском центре, который наблюдал пациентов 35 лет, доля бессимптомных на момент диагноза выросла с 30 до 48%^[13]. Однако отсутствие жалоб не означает, что болезнь стоит на месте.

Симптомы появляются у кого-то раньше, у кого-то позже. Примерно у половины людей, у которых болезнь выявили без симптомов, они развиваются в течение следующих 5–10 лет^[5].

Начальные симптомы

Самые частые проявления болезни: хроническая усталость и зуд кожи. В метаанализе 25 исследований с участием 13 178 пациентов усталость беспокоила 51% больных, зуд 33%, а тяжелую усталость и тяжелый зуд имели соответственно 23% и 10%^[14]. Если считать все время болезни, зуд хотя бы однажды испытывают более 70% людей с этим диагнозом^[15].

К наиболее типичным ранним симптомам относятся:

• Постоянная усталость: держится длительное время, не связана с нагрузкой и не проходит после сна или отдыха. Часто она усиливается к вечеру^[7].
• Зуд кожи: появляется без видимой сыпи, бывает по всему телу или в одном месте. Нередко усиливается ночью, в тепле, от контакта с тканью или во время беременности^[16].
• Сухость глаз и рта: часто связана с сопутствующим синдромом Шегрена^[16].
• Боль в костях и суставах, дискомфорт под правым ребром: эти жалобы менее специфичны, поэтому их легко списать на другие причины^[16].

Индивидуальная вариативность

Эта болезнь не подчиняется четкой схеме. Выраженность симптомов не всегда соответствует степени поражения печени: один человек страдает от сильного зуда, хотя печень почти не поражена, тогда как у другого значительное поражение протекает без всяких жалоб^[16]. Поэтому самочувствие не является надежным показателем течения.

Некоторые исследования показывают, что ранние и выраженные симптомы могут указывать на более быстрое развитие болезни^[5]. Надежнее прогноз предсказывают другие признаки: мужской пол, начало болезни до 45 лет, уровень щелочной фосфатазы, более чем в 1,5 раза превышающий норму, и значительный фиброз на момент диагноза^[17]. Поэтому следят прежде всего за собственными анализами в динамике, а чужой опыт здесь мало что подскажет.

Возможные осложнения

В норме желчь вырабатывается в печени и оттекает по протокам в кишечник, где помогает переваривать жиры. Когда протоки разрушаются, желчь застаивается, повреждает печень, и на месте повреждений образуются рубцы^[5]. Со временем это сказывается и на других системах организма.

Осложнения условно делят на две большие группы. Первая связана с тем, что желчь не поступает в кишечник в нужном количестве и нарушается усвоение жиров. Вторая возникает из-за повышения давления в венах печени, то есть портальной гипертензии^[5].

Нарушение всасывания жиров

Желчь нужна, чтобы организм переваривал жиры. Когда ее не хватает в кишечнике, часть жиров не усваивается. Вместе с ними хуже всасываются жирорастворимые витамины^[5].

Распространенные последствия плохого усвоения жиров:

• Повышение уровня холестерина в крови: желчь служит главным путем, которым печень выводит холестерин, поэтому при ее застое он накапливается в крови.
• Отложения жира под кожей: мягкие желтоватые узелки, ксантомы, в том числе ксантелазмы на веках, а также на локтях и коленях^[16].
• Жировая диарея (стеаторея): стул становится жидким, блестящим, имеет резкий запах, плохо смывается и часто плавает в воде из-за содержания жира.
• Похудение: вес снижается из-за плохого усвоения питательных веществ, даже если аппетит не изменился.
• Дефицит жирорастворимых витаминов A, D, E и K: может сказаться на зрении в сумерках, свертывании крови и состоянии костей^[10].
• Остеопороз: из-за нехватки витамина D и кальция кости теряют плотность. В метаанализе остеопороз был у 21,1% больных^[11], а риск переломов был почти вдвое выше, чем у людей без этой болезни^[18].

Портальная гипертензия

Портальная гипертензия развивается, когда рубцовая ткань печени мешает кровотоку. Вены, несущие кровь к печени от органов пищеварения, встречают повышенное сопротивление, кровь застаивается в сосудах вокруг печени, и это создает условия для серьезных осложнений^[5].

Распространенные проявления портальной гипертензии:

• Увеличение печени и селезенки: из-за избытка крови оба органа увеличиваются и могут болеть при надавливании.
• Асцит: скопление жидкости в брюшной полости. Живот увеличивается, появляется ощущение тяжести.
• Варикозное расширение вен пищевода: тонкие вены в стенке пищевода растягиваются, могут разорваться и вызвать опасное желудочно-кишечное кровотечение.
• Сосудистые «звездочки» на коже: расширенные мелкие сосуды красного цвета, похожие на паучков, чаще всего на груди или лице.
• Отеки в нижней части тела: особенно на голенях и стопах, из-за задержки жидкости.
• Печеночная энцефалопатия: печень хуже обезвреживает токсины, они накапливаются в крови и действуют на мозг. Появляются спутанность мыслей, проблемы с памятью и концентрацией, изменения настроения или поведения.
• Снижение иммунной защиты: увеличенная селезенка задерживает часть лейкоцитов и тромбоцитов, поэтому человек чаще болеет инфекциями, легче получает синяки и кровотечения^[5].

Без лечения с годами осложнений становится больше, но своевременная диагностика и терапия могут существенно отсрочить их. На поздних стадиях несколько повышается риск рака печени^[10], поэтому людям с циррозом советуют делать УЗИ печени каждые 6 месяцев, даже если жалоб нет^[19].

Причины развития первичного билиарного холангита

Первичный билиарный холангит относится к аутоиммунным заболеваниям. В здоровом организме иммунные клетки распознают и уничтожают вирусы, бактерии и другие угрозы. При этой болезни они атакуют клетки, выстилающие мелкие желчные протоки печени^[5]. Поврежденные протоки хуже отводят желчь, застойная желчь еще больше повреждает печень, и процесс поддерживает сам себя.

Почему иммунная система выбирает именно эту мишень, окончательно не известно. Ученые считают, что болезнь возникает у людей с наследственной предрасположенностью после контакта с внешним триггером (пусковым фактором)^[9].

Наследственный фактор означает, что у некоторых людей от рождения выше риск аутоиммунных реакций. Если в семье уже были случаи первичного билиарного холангита, вероятность заболеть заметно выше^[12]. Часто у одного пациента сочетаются несколько аутоиммунных болезней^[11].

Внешние триггеры могут быть разными. Лучше всего изучена связь с повторными инфекциями мочевых путей. Их чаще всего вызывает кишечная палочка, а один из ее белков похож на белок митохондрий клеток желчных протоков, на который и нацелены антитела при этой болезни. Иммунная система, отвечая на бактерию, может ошибочно поражать и собственные клетки. Такой механизм называют «молекулярной мимикрией»^[20].

Среди возможных факторов, которые могут запускать аутоиммунную реакцию, называют:

• Инфекции: в исследовании двух британских групп пациентов повторные инфекции мочевых путей в прошлом повышали шанс болезни примерно вдвое^[12].
• Курение: в том же исследовании курильщики болели на 63% чаще^[12].
• Химические вещества: чужеродные для организма соединения (ксенобиотики) из окружающей среды и косметики^[9], в частности краски для волос, с которыми исследования тоже находят более слабую связь^[12].
• Микробиота кишечника: у людей с первичным билиарным холангитом разнообразие кишечных бактерий снижено^[9].

Сам по себе триггер болезнь не вызывает. Он запускает процесс только тогда, когда иммунная система уже склонна к ошибочным реакциям, поэтому одно и то же воздействие у одного человека проходит бесследно, а у другого, с генетической уязвимостью, становится началом болезни.

Как устанавливают диагноз

Чаще всего болезнь выявляют случайно, во время планового анализа крови или обследования по другому поводу. В большинстве случаев диагноз удается поставить только по анализам крови^[10].

Анализ крови

Сначала делают биохимический и иммунологический анализы. Они показывают признаки застоя желчи и аутоиммунного процесса. Главным маркером считают антимитохондриальные антитела: белки, которые иммунная система вырабатывает против митохондрий (энергетических «станций» клеток).

Признаки, которые могут указывать на первичный билиарный холангит:

• Антимитохондриальные антитела (АМА): в метаанализе 24 исследований этот анализ выявлял болезнь в 84% случаев и почти не давал ложных тревог: специфичность составила 98%^[21].
• Специфические антинуклеарные антитела (sp100, gp210): помогают подтвердить диагноз, когда антимитохондриальных антител нет^[22].
• Щелочная фосфатаза: фермент, уровень которого растет при поражении желчных протоков. Сочетание повышенной щелочной фосфатазы с антимитохондриальными антителами служит основой диагноза^[22].
• Билирубин: в начале болезни обычно в норме, а повышается на более поздних стадиях. Высокий билирубин предсказывает более быстрое прогрессирование до печеночной недостаточности^[5].

Бывает, что антимитохондриальных антител нет, хотя другие признаки указывают на поражение протоков. Диагноз все равно не исключается. Тогда ищут специфические антинуклеарные антитела, а при необходимости делают биопсию^[22].

Коротко: для диагноза обычно достаточно двух результатов, повышенной щелочной фосфатазы и антимитохондриальных антител, так что биопсия печени нужна редко.

Ультразвук и МРТ

После установления диагноза делают УЗИ, чтобы исключить другие проблемы с желчными протоками, например желчные камни или опухоли, и оценить состояние печени^[10]. Если нужны более четкие изображения, назначают магнитно-резонансную томографию^[5].

Эти методы не показывают самого аутоиммунного воспаления, но помогают исключить другие болезни и оценить, насколько изменен орган.

Биопсия печени

Иногда, чтобы уточнить диагноз и выбрать лечение, берут небольшой образец печеночной ткани. Такое исследование называют биопсией^[10]. Его проводят тонкой иглой, и обычно это не требует длительного пребывания в больнице^[5].

Биопсия нужна редко: когда в крови нет ни антимитохондриальных, ни специфических антинуклеарных антител или когда врач подозревает сочетание с аутоиммунным гепатитом^[22]. Под микроскопом видны воспаление, фиброз и поражение желчных протоков.

Вместе эти методы позволяют установить диагноз и оценить степень поражения печени, от которой зависит тактика лечения.

Лечение

Лекарств, которые полностью излечивают первичный билиарный холангит, пока нет. Лечение замедляет поражение печени и облегчает симптомы^[7]. Оно состоит из трех частей: основной медикаментозной терапии, лечения отдельных симптомов и, при необходимости, трансплантации печени.

Медикаментозная терапия

Основное лечение уменьшает повреждение протоков желчными кислотами и замедляет развитие фиброза. Лучше всего оно действует на ранних стадиях^[7].

Основные препараты, которые применяют при первичном билиарном холангите:

• Урсодезоксихолевая кислота: препарат первой линии, который обычно принимают пожизненно. Через год врач оценивает, достаточно ли он подействовал^[7]. Хороший ответ получают примерно 60–70% пациентов^[22]. В международном исследовании с участием 3902 человек 10 лет без трансплантации прожили 79,7% тех, кто принимал этот препарат, и 60,7% тех, кто его не принимал^[23].
• Обетихолевая кислота: долго была основным препаратом второй линии, но подтверждающее исследование не доказало, что она предотвращает ухудшение болезни или смерть. Поэтому в Европейском союзе разрешение на нее отозвали в 2024 году^[24], а в США одобрение отменено с 24 ноября 2025 года^[25].
• Селаделпар: новый препарат второй линии, который добавляют к урсодезоксихолевой кислоте или назначают вместо нее, если ее не переносят. В исследовании 3 фазы биохимического ответа достигли 61,7% пациентов на селаделпаре против 20% на плацебо, и он заметно уменьшал зуд^[26]. В Европейском союзе препарат получил условную регистрацию^[27].
• Элафибранор: еще один препарат второй линии с теми же показаниями^[28]. В исследовании 3 фазы биохимического ответа достигли 51% пациентов на элафибраноре против 4% на плацебо, хотя зуд он достоверно не уменьшил^[29].
• Безафибрат и фенофибрат: лекарства от повышенных липидов крови, которые при этой болезни применяют вне официальных показаний^[17]. Когда безафибрат добавляли к урсодезоксихолевой кислоте, уровень щелочной фосфатазы нормализовался у 67% пациентов против 2% на плацебо^[30].

Коротко: урсодезоксихолевую кислоту принимают пожизненно, а через год проверяют, подействовала ли она; если нет, врач добавляет препарат второй линии, и прогноз при этом все равно лучше, чем без лечения.

Поддерживающее лечение

Даже когда основное лечение работает, симптомы могут оставаться: урсодезоксихолевая кислота не уменьшает усталость^[7]. Зуд и усталость сильно снижают качество жизни, а нарушенное всасывание жиров сказывается на запасах витаминов.

Средства для облегчения симптомов:

• Антигистаминные препараты: Миф: зуд при болезни печени снимает обычная таблетка от аллергии. На самом деле: при печеночном зуде антигистаминные неэффективны^[31], хотя именно их таким пациентам назначают чаще всего^[14].
• Колестирамин: связывает желчные кислоты в кишечнике и служит средством первой линии от зуда; если он не помогает, врач последовательно пробует рифампицин, налтрексон и сертралин^[32]. Колестирамин мешает всасыванию других лекарств, поэтому урсодезоксихолевую кислоту пьют минимум за час до него или через 4–6 часов после^[7].
• Фототерапия: облучение кожи ультрафиолетом B применяют как экспериментальный метод, когда лекарства не помогают^[33]. В небольшой серии из 13 пациентов у 77% зуд уменьшился более чем на 60%^[34].
• Модафинил: его пробовали от усталости, но в рандомизированном исследовании он подействовал не лучше плацебо^[35]. Лекарств именно от усталости при этой болезни нет, поэтому врач ищет другие причины (анемию, апноэ сна, депрессию) и советует распределять нагрузку в течение дня^[7].
• Витамины A, D, E, K: назначают, когда анализы показывают их нехватку или человек длительно принимает колестирамин^[7].
• Средства от сухости глаз и рта: капли «искусственная слеза» и заменители слюны. Сухость во рту повышает риск кариеса, поэтому стоматолога стоит посещать регулярно^[7].

Трансплантация печени

Если лекарства не останавливают болезнь и печень постепенно теряет свои функции, рассматривают пересадку органа. Готовиться к ней начинают заранее, потому что ожидание донорской печени может длиться более 3 месяцев^[7].

Операцию проводят при декомпенсированном циррозе, то есть когда появляются тяжелые осложнения, и результаты у таких пациентов хорошие^[22]. После трансплантации зуд исчезает, а усталость может остаться^[7]. Болезнь возвращается в новую печень у 17–46% пациентов^[36], но обычно прогрессирует значительно медленнее, чем в первый раз^[5].

Течение болезни и прогноз

Обычно болезнь развивается медленно, иногда десятилетиями, и скорость у разных людей сильно отличается^[10].

Больше всего значит стадия, на которой начали лечение. В итальянском центре 20 лет прожили 82% пациентов, у которых болезнь выявили на ранних стадиях, и лишь 42% тех, у кого на момент диагноза уже был цирроз. Среди тех, кто рано начал лечение и хорошо на него ответил, шанс прожить 20 лет составлял 85%^[13].

Повышение билирубина в крови относится к тревожным сигналам. Этот показатель считают важным маркером приближения к тяжелой стадии, когда растет риск печеночной недостаточности^[5].

Без лечения и трансплантации прогноз значительно хуже. Ориентиры из клинических наблюдений такие:

• 15–20 лет: в среднем столько длится путь болезни до терминальной стадии^[5].
• 10 лет: средняя продолжительность жизни после появления симптомов без трансплантации^[5].
• 65%: доля людей, которые живут не менее 10 лет после успешной трансплантации печени^[5].
• 79,7% против 60,7%: столько людей прожили 10 лет без трансплантации с лечением урсодезоксихолевой кислотой и без него^[23].

Эти цифры зависят от возраста, сопутствующих болезней и ответа на лечение. Даже те, у кого через год лечения ответ оказался недостаточным, имели на 44% меньший риск трансплантации или смерти, чем те, кто не лечился вовсе^[23]. Поэтому бросать лекарства, если анализы не нормализовались полностью, не стоит.

Повседневная жизнь с первичным билиарным холангитом

Диагноз не означает конца активной жизни. Многие люди годами совмещают лечение с работой и привычными делами, а часть из них почти не ощущает ограничений^[5].

Бытовые привычки лечение не заменяют, но помогают не ухудшить течение болезни и сохранить доступ ко всем методам лечения, в том числе к трансплантации^[7].

Несколько базовых советов:

• Отказ от курения и ограничение алкоголя: от сигарет советуют отказаться полностью, а от алкоголя отказаться или пить совсем немного, в зависимости от того, насколько поражена печень^[7].
• Сбалансированное питание: больше цельных продуктов (овощи, фрукты, бобовые, крупы) и меньше переработанных и фасованных^[5].
• Меньше насыщенных жиров: ненасыщенные жиры (масла, орехи, рыба) лучше жирного мяса, жареного, фастфуда и десертов с трансжирами^[5].
• Ежедневная активность: быстрая ходьба, плавание, йога. Упражнения с нагрузкой на кости помогают сохранять их плотность^[5], а при усталости нагрузку лучше дозировать^[7].
• Осторожность с лекарствами: пораженная печень хуже перерабатывает некоторые препараты, поэтому без совета врача лучше не принимать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), например аспирин или ибупрофен. О диагнозе стоит сообщать каждому врачу и фармацевту^[7].

Кроме физического здоровья, важно и эмоциональное состояние. Хроническая болезнь, усталость и неопределенность давят на психику, поэтому поддержка семьи, друзей или сообществ людей с таким же диагнозом значит не меньше, чем лекарства^[5].

Изменения кожи, пищеварения, веса или уровня энергии могут сигнализировать о новом этапе болезни. Если вовремя сообщить о них врачу, лечение можно скорректировать раньше, чем появятся осложнения.