Людина за життя має лише два набори зубів, і втрачений постійний зуб сам уже не відросте. Японська команда Кацу Такахасі хоче це змінити: у мишей і тхорів їхнє антитіло запускало ріст зубів, яких тварини від народження не мали[1].

Початок революції: що саме досліджують

Японські вчені завершили доклінічні дослідження експериментального препарату, який у тварин відновлював зуби, що не сформувалися через генетичні дефекти[1]. Розробку очолює Кацу Такахасі, завідувач відділення стоматології та щелепно-лицевої хірургії лікарні Кітано (Медичний дослідницький інститут лікарні Кітано) в Осаці; раніше він працював у Кіотському університеті, де й почалася ця робота[2]. Препарат під назвою TRG035 є людським моноклональним антитілом, яке блокує білок USAG-1. Цей білок гальмує розвиток зачатків зубів, зокрема зачатків так званого третього набору, які в людини закладаються після постійних зубів і зазвичай гинуть[3]. Якщо зняти це гальмо, сплячий зачаток може дорости до повноцінного зуба. Препарат розробляє стартап Toregem BioPharma, заснований командою Такахасі 2020 року[4].

Наукове підґрунтя відкриття

У природі деякі види тварин, як-от акули чи алігатори, здатні замінювати зуби протягом усього життя. У людей такої можливості немає: ми маємо лише два набори, молочні та постійні зуби. Проте ще в зародку людини під час формування постійних зубів утворюється додаткова зубна пластинка, яка могла б дати третій набір, але зазвичай розсмоктується внаслідок запрограмованої загибелі клітин[3].

Поштовхом для відкриття стала серія генетичних експериментів на мишах. Попередні дослідження показали, що вимкнення генів Msx1, Runx2, EDA або Pax9 зупиняє розвиток зубів і призводить до їх нестачі[1]. Такахасі поставив питання навпаки: чи можна викликати утворення додаткових зубів, заблокувавши інший ген? 2007 року його група виявила, що в мишей без гена USAG-1 рудиментарний зачаток різця не гине, а прорізується як зайвий зуб; USAG-1 гальмує сигнальні шляхи BMP і Wnt, від яких залежить розвиток зуба[5].

Реклама

Ефект на мишах: прорив у стоматології

Коли вчені вимкнули ген USAG-1 у мишей зі спадковими формами нестачі зубів, зуби в них відновлювалися: схрещування з мишами без Runx2, Msx1 чи EDA1 «рятувало» зупинені зачатки[1]. Далі команда створила моноклональні антитіла проти USAG-1. Виявилося, що для росту зубів важливо блокувати саме зв'язування USAG-1 з білками BMP, а не з рецепторами шляху Wnt. Одна системна ін'єкція такого антитіла відновлювала відсутні зуби в мишей з дефектом гена EDA1 і давала цілий додатковий зуб у звичайних мишей[1].

Наступним кроком стали тварини, чиї зуби влаштовані ближче до людських. У тхорів, які, як і люди, мають молочні та постійні зуби, антитіло викликало ріст додаткового різця, схожого на зуб третього набору[1]. Щоправда, для цього знадобилася вп'ятеро вища концентрація, три ін'єкції та пригнічення імунітету тварин[1]. За даними розробників, у грудні 2021 року відновлення відсутніх зубів підтвердили також на собаках породи бігль після одного введення у ротову порожнину або у вену; білок USAG-1 у людей, мишей і собак збігається на 97% за амінокислотним складом[4].

Ці роботи стали першим показом того, що антитіло проти білка-гальма може запустити ріст цілого зуба. Повністю першим ліками, що вплинули на зуби, їх назвати не можна: ще 2007 року в собак зі спадковою ектодермальною дисплазією внутрішньовенне введення рекомбінантного білка EDA після народження помітно нормалізувало постійні зуби в чотирьох із п'яти тварин[6]. У перспективі ж підхід з USAG-1 може стати альтернативою протезуванню, імплантам чи ортопедичним конструкціям.

Анодонтія як перший етап випробувань

На першому етапі препарат призначений для пацієнтів із вродженою анодонтією, тобто вродженою відсутністю зубів. Повна анодонтія, коли не формується жоден зуб, трапляється дуже рідко, тому мішенню обрали тяжку часткову форму, олігодонтію: відсутність шести і більше зубів[7]. Цифра «1% населення», яку часто наводять, описує інше: у Science Advances так оцінено частку людей, у яких кількість зубів від природи збільшена або зменшена[1]. Олігодонтія значно рідкісніша: близько 0,14% серед європеоїдного населення Північної Америки, Австралії та Європи і близько 0,25% у Китаї[7]. Легша форма, гіподонтія (бракує від одного до п'яти зубів, без урахування зубів мудрості), набагато поширеніша: за метааналізом, її мають 6,4% людей, частіше жінки[8]. У 83% людей із вродженою нестачею зубів бракує лише одного-двох зубів[9].

Такі стани часто викликають значні труднощі при жуванні та мовленні. Діти з олігодонтією втрачають повноцінне жування ще в період росту щелеп, а знімні протези та імпланти в такому віці застосовувати важко; без зубів щелепна кістка недорозвивається[4]. Вроджена нестача зубів має чітке генетичне підґрунтя: у людей з олігодонтією вже описано мутації щонайменше у 20 генах, зокрема WNT10A, EDA, PAX9 і MSX1[7], і багато з них спільні для людей і мишей[4]. Тому ця група вважається найкращою мішенню для першої перевірки препарату.

Хто саме увійде до цільової групи, видно з документів розробників. Для препарату TRG035 у вересні 2025 року Міністерство охорони здоров'я Японії надало статус орфанного (для рідкісних хвороб), визначивши показання як тяжку вроджену часткову анодонтію з відсутністю шести і більше постійних зубів[10]. У додатку до прес-релізу лікарні Кітано учасниками другої фази названо дітей віком 2–7 років, яким бракує чотирьох і більше зубів[4]. Згодом розробники планують перевірити препарат при легшій гіподонтії, а в далекій перспективі й при зубах, втрачених через карієс, хвороби ясен або травми[4]. Детальних критеріїв відбору та виключення для дитячого дослідження поки не оприлюднено.

Реклама

Оптимізм і виклики клінічної фази

Хоча ефект на тваринах був вражаючим, перехід до клінічних досліджень є зовсім іншим рівнем складності. Головним завданням першої фази було довести, що антитіло безпечне для людей і не викликає небезпечних імунних реакцій. Через це її провели на здорових добровольцях, а не на пацієнтах: 30 чоловіків віком 30–64 років з індексом маси тіла 18,5–25 і масою тіла 40–80 кг, яким бракувало щонайменше одного кутнього зуба, без імплантів у цій ділянці[11]. Учасники отримували одну внутрішньовенну дозу TRG035 або плацебо за подвійним сліпим методом; дозу поступово збільшували в п'ять кроків, від 0,4 до 24 мг на кілограм маси тіла. Крім безпеки, оцінювали, як препарат розподіляється в організмі і чи виробляються проти нього антитіла[11].

Регулятор схвалив план дослідження 25 березня 2024 року, а саме випробування в лікарні Кіотського університету планували на вересень 2024 – серпень 2025 року[4]. У реєстрі клінічних досліджень Японії його зареєстрували 8 жовтня 2024 року[11]. У листопаді 2025 року Toregem BioPharma повідомила, що першу фазу завершено і безпеку підтверджено[12]; детальних результатів компанія не публікувала. Наступна фаза IIa, відкрите багатоцентрове дослідження дозування за участю 24 дітей з тяжкою вродженою нестачею зубів, станом на серпень 2026 року пройшла перевірку японського регулятора, але ще чекає на схвалення етичних комітетів[13]. Графік, що іноді трапляється в публікаціях (друга фаза до 2028 року, третя з 2029-го), в офіційних документах розробників не фігурує. Лікарня Кітано називає лише ціль: передати препарат пацієнтам до 2030 року[14].

Коротко: перша фаза на 30 здорових чоловіках завершилася без виявлених проблем безпеки, але чи виростають у людей нові зуби, ще ніхто не перевіряв. Це завдання дитячого дослідження, яке тільки готується.

Як це може змінити стоматологію

У разі успіху препарат стане першим засобом, що вирощує відсутні зуби без імплантів чи протезів. Потенційні сценарії застосування охоплюють широкий спектр ситуацій: від вроджених вад до втрати зубів унаслідок травм, карієсу або захворювань пародонту, які починаються з зубного нальоту. Розробники вказують, що в Японії людей з утраченими зубами понад 58 мільйонів, переважно літні люди, і для них у майбутньому планують місцеве введення препарату[4].

Стоматологи уявляють майбутнє, де втрачений зуб більше не буде проблемою. Якщо препарат стане доступним, лікування може зводитися до ін'єкції, яка активує природний механізм росту. Це могло б знизити вартість і складність відновлення зубного ряду та зменшити потребу в хірургічному втручанні. Проте поки що немає жодних даних, що TRG035 вирощує зуби в людей; ефективність має показати друга фаза[13].

Етичні питання і регуляторна перспектива

Як і будь-яка біомедична інновація, новий препарат викликає запитання щодо етики. Наскільки виправдано втручатися в природні механізми росту? Чи може це мати несподівані наслідки в майбутньому? Зокрема, йдеться про можливість непрогнозованого впливу на тканини, порушення прикусу чи ризики для ембріонального розвитку, якщо препарат використовуватиметься без контролю. Окреме питання стосується дітей: саме їм призначене лікування, і саме в них щелепи ще ростуть.

Регуляторні органи Японії вже надали дозвіл на перші клінічні випробування[4]. Далі рішення про реєстрацію залежатиме від даних про ефективність, безпеку та довгострокові результати. Статус орфанного препарату дає розробникам податкові пільги, субсидії та пріоритетний розгляд заявки[10]. У листопаді 2025 року компанія також провела попередню консультацію з Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) щодо дизайну досліджень у США, використання японських даних першої фази та стратегії вивчення препарату в дітей[12].

Технологічний потенціал для інших галузей

Механізм, що лежить в основі цього відкриття, може мати значення і поза межами стоматології. Блокування білків, які гальмують ріст тканин, уже працює в медицині кісток. USAG-1 має й іншу назву, SOSTDC1, і належить до тієї самої родини, що й склеростин[1]. Антитіло проти склеростину ромосозумаб посилює утворення кістки; у великому дослідженні на 7180 жінках з постменопаузальним остеопорозом воно за 12 місяців знизило ризик нових переломів хребців на 73% порівняно з плацебо[15]. У майбутньому подібні підходи можуть адаптувати для відновлення інших тканин, проте для хрящів чи цілих органів таких даних поки немає.

Препарат Такахасі обіцяє зміни в лікуванні зубів і водночас показує, що в організмі людини є приховані резерви регенерації, наприклад сплячі зачатки третього набору зубів[3]. Якщо дослідники зможуть безпечно керувати цими механізмами, медицина отримає новий тип лікування.

Читайте:

Як прибрати наліт і зубний камінь вдома
Як прибрати наліт і зубний камінь вдома
Як прибрати наліт і зубний камінь вдома: чим м'який наліт відрізняється від каменю, що справді можна зробити с...

Підсумок

Антитіло TRG035 проти білка USAG-1 відновлювало відсутні зуби в мишей, тхорів і собак і стало першим кандидатом у ліки, що мають запускати ріст цілого зуба. Першими його отримають діти з олігодонтією, яким бракує багатьох зубів від народження, бо знімні протези та імпланти в період росту щелеп застосовувати важко. Якщо дитяче дослідження буде успішним, реєстрацію планують близько 2030 року, а лікування зубів, втрачених у дорослому віці через карієс, хвороби ясен чи травми, залишається віддаленішою метою.

Джерела15
  1. Дослідження. Murashima-Suginami A. та ін. Anti-USAG-1 therapy for tooth regeneration through enhanced BMP signaling. Sci Adv, 2021.
  2. 先天性無歯症に対する分子標的薬の開発 −USAG-1を標的分子とした歯再生治療−. 京都大学.
  3. Огляд. Takahashi K. та ін. Development of tooth regenerative medicine strategies by controlling the number of teeth using targeted molecular therapy. Inflamm Regen, 2020.
  4. amed.go.jp
  5. Дослідження. Murashima-Suginami A. та ін. Rudiment incisors survive and erupt as supernumerary teeth as a result of USAG-1 abrogation. Biochem Biophys Res Commun, 2007.
  6. Дослідження. Casal ML. та ін. Significant correction of disease after postnatal administration of recombinant ectodysplasin A in canine X-linked ectodermal dysplasia. Am J Hum Genet, 2007.
  7. Огляд. Zhou M. та ін. Analyses of oligodontia phenotypes and genetic etiologies. Int J Oral Sci, 2021.
  8. Мета-аналіз. Khalaf K. та ін. Prevalence of hypodontia and associated factors: a systematic review and meta-analysis. J Orthod, 2014.
  9. Мета-аналіз. Polder BJ. та ін. A meta-analysis of the prevalence of dental agenesis of permanent teeth. Community Dent Oral Epidemiol, 2004.
  10. amed.go.jp
  11. 臨床研究等提出・公開システム.
  12. amed.go.jp
  13. Огляд. Tooth regrowth drug trial planned for 24 children in Japan - Dentistry. Dentistry.co.uk.
  14. 先天性無歯症 ｜ 北野病院.
  15. Дослідження. Cosman F. та ін. Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med, 2016.