У человека за жизнь всего два набора зубов, и потерянный постоянный зуб сам уже не отрастет. Японская команда Кацу Такахаси хочет это изменить: у мышей и хорьков их антитело запускало рост зубов, которых у животных от рождения не было[1].

Начало революции: что именно исследуют

Японские ученые завершили доклинические исследования экспериментального препарата, который у животных восстанавливал зубы, не сформировавшиеся из-за генетических дефектов[1]. Разработку возглавляет Кацу Такахаси, заведующий отделением стоматологии и челюстно-лицевой хирургии больницы Китано (Медицинский исследовательский институт больницы Китано) в Осаке; раньше он работал в Киотском университете, где и началась эта работа[2]. Препарат под названием TRG035 представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое блокирует белок USAG-1. Этот белок тормозит развитие зачатков зубов, в том числе зачатков так называемого третьего набора, которые у человека закладываются после постоянных зубов и обычно погибают[3]. Если снять этот тормоз, спящий зачаток может дорасти до полноценного зуба. Препарат разрабатывает стартап Toregem BioPharma, основанный командой Такахаси в 2020 году[4].

Научная основа открытия

В природе некоторые виды животных, например акулы или аллигаторы, способны заменять зубы в течение всей жизни. У людей такой возможности нет: у нас есть только два набора, молочные и постоянные зубы. Однако еще у зародыша человека при формировании постоянных зубов образуется дополнительная зубная пластинка, которая могла бы дать третий набор, но обычно рассасывается вследствие запрограммированной гибели клеток[3].

Толчком для открытия стала серия генетических экспериментов на мышах. Предыдущие исследования показали, что выключение генов Msx1, Runx2, EDA или Pax9 останавливает развитие зубов и приводит к их нехватке[1]. Такахаси поставил вопрос наоборот: можно ли вызвать образование дополнительных зубов, заблокировав другой ген? В 2007 году его группа обнаружила, что у мышей без гена USAG-1 рудиментарный зачаток резца не погибает, а прорезывается как лишний зуб; USAG-1 тормозит сигнальные пути BMP и Wnt, от которых зависит развитие зуба[5].

Реклама

Эффект на мышах: прорыв в стоматологии

Когда ученые выключили ген USAG-1 у мышей с наследственными формами нехватки зубов, зубы у них восстанавливались: скрещивание с мышами без Runx2, Msx1 или EDA1 «спасало» остановившиеся зачатки[1]. Далее команда создала моноклональные антитела против USAG-1. Оказалось, что для роста зубов важно блокировать именно связывание USAG-1 с белками BMP, а не с рецепторами пути Wnt. Одна системная инъекция такого антитела восстанавливала отсутствующие зубы у мышей с дефектом гена EDA1 и давала целый дополнительный зуб у обычных мышей[1].

Следующим шагом стали животные, чьи зубы устроены ближе к человеческим. У хорьков, которые, как и люди, имеют молочные и постоянные зубы, антитело вызвало рост дополнительного резца, похожего на зуб третьего набора[1]. Правда, для этого понадобились в пять раз более высокая концентрация, три инъекции и подавление иммунитета животных[1]. По данным разработчиков, в декабре 2021 года восстановление отсутствующих зубов подтвердили также на собаках породы бигль после одного введения в полость рта или в вену; белок USAG-1 у людей, мышей и собак совпадает на 97% по аминокислотному составу[4].

Эти работы впервые показали, что антитело против белка-тормоза может запустить рост целого зуба. Вообще первым лекарством, повлиявшим на зубы, их назвать нельзя: еще в 2007 году у собак с наследственной эктодермальной дисплазией внутривенное введение рекомбинантного белка EDA после рождения заметно нормализовало постоянные зубы у четырех из пяти животных[6]. В перспективе же подход с USAG-1 может стать альтернативой протезированию, имплантам или ортопедическим конструкциям.

Анодонтия как первый этап испытаний

На первом этапе препарат предназначен для пациентов с врожденной анодонтией, то есть врожденным отсутствием зубов. Полная анодонтия, когда не формируется ни один зуб, встречается очень редко, поэтому мишенью выбрали тяжелую частичную форму, олигодонтию: отсутствие шести и более зубов[7]. Цифра «1% населения», которую часто приводят, описывает другое: в Science Advances так оценена доля людей, у которых количество зубов от природы увеличено или уменьшено[1]. Олигодонтия встречается намного реже: около 0,14% среди европеоидного населения Северной Америки, Австралии и Европы и около 0,25% в Китае[7]. Более легкая форма, гиподонтия (недостает от одного до пяти зубов, без учета зубов мудрости), гораздо распространеннее: по данным метаанализа, она есть у 6,4% людей, чаще у женщин[8]. У 83% людей с врожденной нехваткой зубов недостает лишь одного-двух зубов[9].

Такие состояния часто вызывают значительные трудности при жевании и речи. Дети с олигодонтией теряют полноценное жевание еще в период роста челюстей, а съемные протезы и импланты в таком возрасте применять трудно; без зубов челюстная кость недоразвивается[4]. Врожденная нехватка зубов имеет четкую генетическую основу: у людей с олигодонтией уже описаны мутации как минимум в 20 генах, в том числе WNT10A, EDA, PAX9 и MSX1[7], и многие из них общие для людей и мышей[4]. Поэтому эта группа считается лучшей мишенью для первой проверки препарата.

Кто именно войдет в целевую группу, видно из документов разработчиков. В сентябре 2025 года Министерство здравоохранения Японии присвоило TRG035 статус орфанного препарата (для редких болезней), определив показание как тяжелую врожденную частичную анодонтию с отсутствием шести и более постоянных зубов[10]. В приложении к пресс-релизу больницы Китано участниками второй фазы названы дети в возрасте 2–7 лет, у которых недостает четырех и более зубов[4]. Позже разработчики планируют проверить препарат при более легкой гиподонтии, а в далекой перспективе и при зубах, утраченных из-за кариеса, болезней десен или травм[4]. Подробных критериев отбора и исключения для детского исследования пока не опубликовано.

Реклама

Оптимизм и вызовы клинической фазы

Хотя эффект на животных был впечатляющим, переход к клиническим исследованиям представляет совсем другой уровень сложности. Главной задачей первой фазы было доказать, что антитело безопасно для людей и не вызывает опасных иммунных реакций. Поэтому ее провели на здоровых добровольцах, а не на пациентах: 30 мужчинах в возрасте 30–64 лет с индексом массы тела 18,5–25 и массой тела 40–80 кг, у которых недоставало как минимум одного коренного зуба, без имплантов в этой области[11]. Участники получали одну внутривенную дозу TRG035 или плацебо двойным слепым методом; дозу постепенно увеличивали в пять шагов, от 0,4 до 24 мг на килограмм массы тела. Помимо безопасности, оценивали, как препарат распределяется в организме и вырабатываются ли против него антитела[11].

Регулятор одобрил план исследования 25 марта 2024 года, а само испытание в больнице Киотского университета планировали на сентябрь 2024 – август 2025 года[4]. В реестре клинических исследований Японии его зарегистрировали 8 октября 2024 года[11]. В ноябре 2025 года Toregem BioPharma сообщила, что первая фаза завершена и безопасность подтверждена[12]; подробных результатов компания не публиковала. Следующая фаза IIa, открытое многоцентровое исследование дозирования с участием 24 детей с тяжелой врожденной нехваткой зубов, по состоянию на август 2026 года прошла проверку японского регулятора, но еще ждет одобрения этических комитетов[13]. График, который иногда встречается в публикациях (вторая фаза до 2028 года, третья с 2029-го), в официальных документах разработчиков не фигурирует. Больница Китано называет лишь цель: передать препарат пациентам к 2030 году[14].

Коротко: первая фаза на 30 здоровых мужчинах завершилась без выявленных проблем безопасности, но вырастают ли у людей новые зубы, еще никто не проверял. Это задача детского исследования, которое только готовится.

Как это может изменить стоматологию

В случае успеха препарат станет первым средством, которое выращивает отсутствующие зубы без имплантов или протезов. Потенциальные сценарии применения охватывают широкий спектр ситуаций: от врожденных пороков до потери зубов вследствие травм, кариеса или заболеваний пародонта, которые начинаются с зубного налета. Разработчики указывают, что в Японии людей с утраченными зубами более 58 миллионов, преимущественно пожилые, и для них в будущем планируют местное введение препарата[4].

Стоматологи представляют будущее, где потерянный зуб больше не будет проблемой. Если препарат станет доступным, лечение может сводиться к инъекции, которая активирует естественный механизм роста. Это могло бы снизить стоимость и сложность восстановления зубного ряда и уменьшить потребность в хирургическом вмешательстве. Однако пока нет никаких данных, что TRG035 выращивает зубы у людей; эффективность должна показать вторая фаза[13].

Этические вопросы и регуляторная перспектива

Как и любая биомедицинская инновация, новый препарат вызывает вопросы по этике. Насколько оправдано вмешиваться в естественные механизмы роста? Может ли это иметь неожиданные последствия в будущем? В частности, речь идет о возможности непрогнозируемого воздействия на ткани, нарушении прикуса или рисках для эмбрионального развития, если препарат будет использоваться без контроля. Отдельный вопрос касается детей: именно им предназначено лечение, и именно у них челюсти еще растут.

Регуляторные органы Японии уже выдали разрешение на первые клинические испытания[4]. Дальше решение о регистрации будет зависеть от данных об эффективности, безопасности и долгосрочных результатах. Статус орфанного препарата дает разработчикам налоговые льготы, субсидии и приоритетное рассмотрение заявки[10]. В ноябре 2025 года компания также провела предварительную консультацию с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) по дизайну исследований в США, использованию японских данных первой фазы и стратегии изучения препарата у детей[12].

Технологический потенциал для других отраслей

Механизм, лежащий в основе этого открытия, может иметь значение и за пределами стоматологии. Блокирование белков, которые тормозят рост тканей, уже работает в медицине костей. У USAG-1 есть и другое название, SOSTDC1, и он относится к тому же семейству, что и склеростин[1]. Антитело против склеростина ромосозумаб усиливает образование кости; в крупном исследовании на 7180 женщинах с постменопаузальным остеопорозом оно за 12 месяцев снизило риск новых переломов позвонков на 73% по сравнению с плацебо[15]. В будущем подобные подходы могут адаптировать для восстановления других тканей, однако для хрящей или целых органов таких данных пока нет.

Препарат Такахаси обещает перемены в лечении зубов и одновременно показывает, что в организме человека есть скрытые резервы регенерации, например спящие зачатки третьего набора зубов[3]. Если исследователи смогут безопасно управлять этими механизмами, медицина получит новый тип лечения.

Читайте:

Как убрать налет и зубной камень дома
Как убрать налет и зубной камень дома
Как убрать налет и зубной камень дома: чем мягкий налет отличается от камня, что действительно можно сделать ...

Заключение

Антитело TRG035 против белка USAG-1 восстанавливало отсутствующие зубы у мышей, хорьков и собак и стало первым кандидатом в лекарства, которые должны запускать рост целого зуба. Первыми его получат дети с олигодонтией, которым не хватает многих зубов от рождения, потому что съемные протезы и импланты в период роста челюстей применять трудно. Если детское исследование будет успешным, регистрацию планируют около 2030 года, а лечение зубов, утраченных во взрослом возрасте из-за кариеса, болезней десен или травм, остается более отдаленной целью.

Источники15
  1. Исследование. Murashima-Suginami A. и др. Anti-USAG-1 therapy for tooth regeneration through enhanced BMP signaling. Sci Adv, 2021.
  2. 先天性無歯症に対する分子標的薬の開発 −USAG-1を標的分子とした歯再生治療−. 京都大学.
  3. Обзор. Takahashi K. и др. Development of tooth regenerative medicine strategies by controlling the number of teeth using targeted molecular therapy. Inflamm Regen, 2020.
  4. amed.go.jp
  5. Исследование. Murashima-Suginami A. и др. Rudiment incisors survive and erupt as supernumerary teeth as a result of USAG-1 abrogation. Biochem Biophys Res Commun, 2007.
  6. Исследование. Casal ML. и др. Significant correction of disease after postnatal administration of recombinant ectodysplasin A in canine X-linked ectodermal dysplasia. Am J Hum Genet, 2007.
  7. Обзор. Zhou M. и др. Analyses of oligodontia phenotypes and genetic etiologies. Int J Oral Sci, 2021.
  8. Мета-анализ. Khalaf K. и др. Prevalence of hypodontia and associated factors: a systematic review and meta-analysis. J Orthod, 2014.
  9. Мета-анализ. Polder BJ. и др. A meta-analysis of the prevalence of dental agenesis of permanent teeth. Community Dent Oral Epidemiol, 2004.
  10. amed.go.jp
  11. 臨床研究等提出・公開システム.
  12. amed.go.jp
  13. Обзор. Tooth regrowth drug trial planned for 24 children in Japan - Dentistry. Dentistry.co.uk.
  14. 先天性無歯症 ｜ 北野病院.
  15. Исследование. Cosman F. и др. Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med, 2016.