Болезнь Вильсона: нарушение обмена меди

До середины XX века диагноз «болезнь Вильсона» звучал как приговор: без лечения избыток меди рано или поздно убивал человека^[1]. В 1956 году британский врач Джон Уолш описал пеницилламин, лекарство в таблетках, которое связывает медь и выводит ее с мочой^[2]. С тех пор болезнь перешла в разряд тех, которые можно контролировать. Проблема в другом: ее до сих пор часто не замечают. Британские генетики исследовали ген ATP7B у 1000 здоровых людей и подсчитали, что две болезнетворные копии гена есть примерно у одного человека из 7026. Это в несколько раз чаще, чем болезнь диагностируют в жизни^[3].

По давним оценкам, болезнь Вильсона встречается примерно у одного человека из 30 000^[4], и рекомендации Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) 2025 года считают оценку 1:30 000–1:50 000 актуальной^[5]. Разрыв между генетикой и клиникой объясняют двумя причинами: часть людей со «сломанным» геном так и не заболевает, кроме того, часть больных просто не диагностируют^[3]. Болезнь может поразить человека любого пола и возраста.

Что такое болезнь Вильсона

Болезнь Вильсона (в отечественной литературе также болезнь Вильсона–Коновалова, встречается написание «болезнь Вилсона»; устаревшее название «гепатоцеребральная дистрофия») является наследственным нарушением обмена меди. В Международной классификации болезней (МКБ-10) она входит в рубрику E83.0 «Нарушения обмена меди»^[6].

Организму нужно небольшое количество меди из пищи. Она помогает вырабатывать энергию, поддерживает состояние кровеносных сосудов и соединительных тканей, участвует в работе иммунной и нервной системы. Взрослому человеку от 19 лет нужно примерно 900 микрограммов меди в сутки^[7].

Избыток этого элемента вреден. Когда меди слишком много, она повреждает ткани, и на месте повреждений образуется рубцовая ткань. Чем больше рубцов, тем хуже орган выполняет свою работу.

В норме печень выводит избыток меди вместе с желчью. Желчь переносит медь в кишечник, и она выходит с калом. При болезни Вильсона этот путь заблокирован: белок-переносчик ATP7B в клетках печени не работает, поэтому медь не попадает в желчь и накапливается сначала в печени, а затем в мозге, роговице глаза и других органах^[5]. Тот же белок нужен, чтобы «загрузить» медь в церулоплазмин, главный медьсодержащий белок крови. Поэтому у большинства больных уровень церулоплазмина в крови снижен, и на этом построен один из основных анализов^[5].

Без лечения болезнь Вильсона может быть смертельной, ведь избыток меди постепенно разрушает печень, мозг и другие органы^[4].

Читайте:

Болезни печени: симптомы и лечение

Заболевания печени: какие бывают типы (от жировой болезни и гепатитов до цирроза и рака), по каким признакам и...

Причины

Причина болезни кроется в генах. Человек получает ее от родителей, если наследует две измененные копии гена ATP7B, который отвечает за выведение меди.

Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что оба родителя должны быть носителями измененного гена. Сами носители (одна измененная копия) не имеют никаких проявлений болезни, но могут передать ее детям^[5].

Если оба родителя являются носителями, у каждого их ребенка 25 % вероятности унаследовать болезнь, 50 % вероятности стать бессимптомным носителем и еще 25 % вероятности получить две здоровые копии гена^[8].

Симптомы болезни Вильсона

Болезнь является врожденной, но первые проявления возникают лишь тогда, когда меди в организме накапливается слишком много. Симптомы чаще всего появляются между 5 и 40 годами, хотя описаны случаи у ребенка в возрасте около 9 месяцев и у людей старше 70 лет^[4]. Иногда болезнь протекает бессимптомно, пока ее случайно не выявят по анализам или при обследовании родственников больного^[5].

Симптомы со стороны печени

Печень первой накапливает медь. Поражение напоминает гепатит (воспаление печени) и проявляется такими признаками^[8]:

• Желтуха: пожелтение кожи и белков глаз из-за избытка билирубина; при болезни Вильсона ее часто усиливает разрушение эритроцитов^[9].
• Боль в правом подреберье: дискомфорт в верхней части живота из-за воспаления и увеличения печени.
• Темная моча: признак нарушения обмена желчных пигментов.
• Светлый кал: следствие сниженного оттока желчи.
• Усталость: результат поражения клеток печени.
• Тошнота и рвота: вместе со сниженным аппетитом часто сопровождают острое поражение печени.

Когда болезнь переходит в хроническую форму, может развиться цирроз. На момент диагноза он уже есть примерно у 35–45% больных^[4]. В таком случае появляются дополнительные симптомы^[8]:

• Слабость и усталость: постоянное ощущение изнеможения.
• Похудение без видимой причины: потеря массы тела из-за поражения печени.
• Асцит: увеличение живота из-за скопления жидкости в брюшной полости (в быту говорят «водянка живота»).
• Отеки ног: жидкость задерживается в нижних конечностях.
• Желтуха и зуд кожи: следствие застоя желчи.

Неврологические и психические проявления

У 40–60% людей с болезнью Вильсона первыми появляются именно изменения со стороны нервной системы. Обычно это происходит в 20–30 лет, примерно на десятилетие позже, чем поражение печени^[5]. Медь накапливается в глубоких структурах мозга, которые управляют движениями, и это сказывается как на движениях, так и на психике. Ранними признаками часто бывают изменения речи и слюнотечение^[5].

Избыток меди может вызвать такие нарушения^[8]:

• Тремор: дрожание рук или головы, которое усиливается при волнении.
• Мышечная ригидность: скованность мышц, замедленность движений, как при паркинсонизме, или дистония (непроизвольные длительные сокращения мышц, искривляющие позу)^[5].
• Нарушения координации, речи и глотания: шаткая походка (атаксия), нечеткая «смазанная» речь (дизартрия) и затрудненное глотание (дисфагия).
• Тревожность: постоянное внутреннее напряжение или страх.
• Психоз: бредовые мысли, галлюцинации, нарушения восприятия.
• Депрессия: сниженное настроение, апатия, потеря интереса к привычным делам.
• Изменения характера и поведения: раздражительность, импульсивность, расторможенность или замкнутость.

Примерно треть больных впервые попадает к врачу именно с психическими нарушениями. У подростков падение успеваемости в школе и резкие перемены характера нередко списывают на переходный возраст, и от первых симптомов до диагноза проходит в среднем около двух лет, а иногда до 12^[5].

Глазные проявления

Один из самых заметных признаков — кольца Кайзера–Флейшера. Это зеленовато-коричневые или золотистые ободки по краю роговицы, которые образует медь, отложенная в одной из ее оболочек. Их почти всегда находят у людей с неврологическими симптомами (около 95%) и чуть более чем у половины больных без них. У детей с поражением печени кольца обычно отсутствуют^[5]. Надежно увидеть их может офтальмолог при осмотре щелевой лампой, то есть специальным микроскопом для глаз^[5]. Реже встречается «подсолнечная» катаракта, характерное помутнение хрусталика^[5].

Диагностика

Распознать болезнь Вильсона только по симптомам сложно, ведь они похожи на проявления других болезней печени или нервной системы. Заподозрить ее стоит у любого взрослого или ребенка с поражением печени неясной причины, а также у молодых людей с тремором или нарушениями движений^[5]. Ни один анализ в отдельности не дает окончательного ответа, поэтому врачи складывают результаты в балльную шкалу Лейпцига. Сумма 4 балла и больше означает, что диагноз очень вероятен, и лечение можно начинать^[5].

Методы обследования

Врач оценивает внешние признаки, проводит физикальный осмотр и назначает дополнительные исследования. Чаще всего применяют такие методы^[5]:

• Осмотр глаз: поиск колец Кайзера–Флейшера щелевой лампой.
• Физикальный осмотр: оценка состояния кожи, отеков, размеров печени и селезенки.
• Анализ суточной мочи на медь: мочу собирают 24 часа; более 100 мкг меди в сутки типично для людей с симптомами болезни, хотя более низкий результат болезнь не исключает.
• Биопсия печени: исследование кусочка ткани печени; содержание меди более 250 мкг на грамм сухой массы подтверждает диагноз. Ее делают, когда другие анализы не дают четкого ответа.
• МРТ или КТ головного мозга: при неврологических симптомах показывает характерные изменения в глубоких структурах мозга.
• Анализ медицинской истории: учет наследственных случаев, семейного анамнеза и браков между родственниками.

Лабораторные анализы

Дополнительно выполняют лабораторные тесты, которые позволяют уточнить обмен меди и состояние печени^[5]:

• Уровень церулоплазмина: белка, который переносит медь в крови. Норма составляет 20–40 мг/дл, уровень ниже 10 мг/дл (0,1 г/л) делает болезнь очень вероятной. В то же время примерно у каждого пятого больного церулоплазмин нормальный, а снижаться он может и при других состояниях.
• Содержание меди в крови: общая медь сыворотки при болезни Вильсона часто даже снижена, потому что большая часть меди крови связана с церулоплазмином. Зато растет доля «свободной» меди, не связанной с этим белком. Новый показатель, относительная обменная медь, более 15% говорит в пользу болезни; рекомендации 2025 года советуют определять ее, где это возможно.
• Печеночные пробы: аминотрансферазы (АЛТ и АСТ), билирубин, альбумин и показатели свертывания крови.
• Общий анализ крови: поиск гемолитической анемии, при которой эритроциты разрушаются; она бывает единственным первым признаком болезни^[5].
• Генетический анализ гена ATP7B: подтверждает диагноз и позволяет обследовать семью. Описано более 2700 вариантов этого гена, из которых более 800 точно вызывают болезнь^[5].

Если в семье уже есть случаи болезни Вильсона, об этом следует сообщить врачу. Такая информация помогает быстрее подтвердить диагноз и предотвратить поражение органов у родственников.

Коротко: необъяснимое поражение печени в молодом возрасте или тремор у подростка являются поводом проверить церулоплазмин и медь в суточной моче. Эти простые анализы могут выявить болезнь, которую хорошо лечат.

Лечение

У лечения две цели: вывести избыток меди из организма и не дать ей накопиться снова. Терапию начинают сразу после установления диагноза и продолжают всю жизнь, даже если симптомы исчезли^[5]. После стабилизации дозы препаратов могут снижать, но прекращать прием нельзя: это грозит острой печеночной недостаточностью^[10]. При надлежащем лечении состояние улучшается почти у 85% больных, а продолжительность жизни приближается к обычной для их возраста^[5]. Самая частая причина неудачи банальна: до половины пациентов принимают лекарства нерегулярно^[5].

Медикаментозная терапия

Основу лечения составляют препараты, которые либо выводят избыток меди, либо препятствуют ее всасыванию^[5]:

• Хелаторы: пеницилламин и триентин связывают медь и выводят ее с мочой. Их выбирают прежде всего при значительном поражении печени. Дозу наращивают постепенно по принципу «начинать с малого, двигаться медленно», особенно при неврологических симптомах.
• Цинк: препятствует всасыванию меди в кишечнике. Его обычно назначают людям без симптомов, выявленным при обследовании семьи, и для поддерживающего лечения после того, как хелаторы вывели избыток меди. Самый частый побочный эффект цинка заключается в раздражении желудка^[10].
• Витамин B6: пеницилламин снижает активность витамина B6, поэтому вместе с ним врач может назначить его дополнительно^[10].

Лекарства принимают натощак, за час до или через два часа после еды, иначе они хуже действуют^[5]. Побочные эффекты пеницилламина могут включать сыпь, лихорадку, поражение почек и угнетение костного мозга^[10]. Из-за них от этого препарата приходится отказываться в 15–30% случаев. В начале лечения у части больных, до 14,3%, неврологические симптомы временно усиливаются^[5]. Триентин дает побочные реакции реже^[5]. Хелаторы могут замедлять заживление ран, поэтому перед плановой операцией врач может снизить их дозу^[10].

Коротко: лекарства от болезни Вильсона принимают каждый день всю жизнь, даже когда самочувствие отличное. Самовольный перерыв может обернуться острой печеночной недостаточностью.

Пересадка печени

Пересадка (трансплантация) печени нужна менее чем 1% больных: при острой печеночной недостаточности или когда поражение печени прогрессирует несмотря на лекарства^[5]. Риск смерти без трансплантации врачи оценивают по специальной шкале (Новый индекс Вильсона), где 11 баллов и больше указывают на необходимость пересадки^[5]. Новая печень выводит медь нормально, поэтому в большинстве случаев трансплантация излечивает болезнь^[10]. В исследовании из Франции 87% пациентов были живы через 5, 10 и 15 лет после операции^[5].

Период беременности

Во время беременности лечение продолжают^[5]. Без него значительно растет риск выкидыша: из более чем 800 описанных беременностей у женщин с болезнью Вильсона 21,7% закончились самопроизвольным абортом, и почти 70% из них пришлись на женщин, которые не лечились^[5]. В метаанализе 16 исследований лечение во время беременности вдвое снижало вероятность выкидыша^[11]. Дозу хелаторов обычно уменьшают, особенно в первом триместре, чтобы не вызвать у плода нехватки меди^[5]. Цинк обычно оставляют в полной дозе^[10].

Период лактации

Раньше женщинам, принимающим хелаторы, советовали не кормить грудью, и американские источники до сих пор дают такой совет^[10]. Рекомендации EASL 2025 года оценивают данные иначе: пеницилламин и триентин почти не попадают в грудное молоко. Ни хелаторы, ни цинк существенно не меняют содержание меди в нем. Поэтому оснований запрещать грудное вскармливание на фоне лечения нет, а само лечение после родов продолжают^[5]. Решение о кормлении женщина принимает вместе с врачом.

Диета

Во время лечения важно ограничить поступление меди с пищей, особенно в первый год, пока симптомы и анализы не стабилизируются^[5]. Дальше ограничения пересматривают в зависимости от ответа на лекарства, поэтому посоветоваться насчет питания стоит с врачом^[12].

Миф: если строго убрать из рациона медь, можно обойтись без лекарств. На самом деле: диета не останавливает накопление меди и не может быть единственным лечением болезни Вильсона^[5].

На начальных этапах следует избегать продуктов, в которых много меди^[5]:

• печень и другие субпродукты
• черный шоколад и какао
• грибы
• орехи
• моллюски и ракообразные
• сушеные бобовые
• сухофрукты
• цельнозерновые продукты

Если питьевая вода поступает из скважины или через медные трубы, стоит проверить в ней содержание меди. Вода, застоявшаяся в медных трубах, набирает медь, поэтому перед питьем и готовкой ее лучше слить, а при необходимости установить фильтр. Некоторые витаминные комплексы и добавки содержат медь, поэтому перед их приемом нужно посоветоваться с врачом^[12]. Алкоголь дополнительно вредит печени: при циррозе от него нужно отказаться полностью, а без цирроза рекомендации допускают его лишь в пределах рекомендуемых норм^[5].

Осложнения

Если болезнь Вильсона не лечить, избыток меди со временем разрушает жизненно важные органы. Повреждения печени или мозга могут стать необратимыми. Возможны такие последствия^[5]:

• острая печеночная недостаточность, которая на момент диагноза есть примерно у 5% больных^[4]
• цирроз
• поражение мозга
• гемолитическая анемия
• артрит и остеоартрит
• остеопороз
• кардиомиопатия (поражение сердечной мышцы)
• почечный канальцевый (тубулярный) ацидоз
• камни в почках

Риск рака печени при циррозе из-за болезни Вильсона ниже, чем при циррозе другого происхождения^[4]. Тем не менее людям с циррозом советуют делать УЗИ печени каждые 6 месяцев^[5].

Регулярное лечение позволяет избежать большинства этих осложнений или значительно уменьшить их проявления. Чем раньше начата терапия, тем больше шансов, что пораженные функции печени и нервной системы восстановятся.

Прогноз и профилактика

Предупредить болезнь Вильсона невозможно, ведь она имеет наследственную природу. Однако ранняя диагностика и постоянная терапия помогают предотвратить поражение печени, мозга и почек. Массового скрининга, например у новорожденных, пока нет: надежных методов для него еще не создано. К тому же вариантов гена ATP7B тысячи^[5]. Поэтому единственный способ найти больных до появления симптомов заключается в обследовании семьи.

Братья и сестры человека с подтвержденным диагнозом имеют 25% риска быть больными, а для детей больного этот риск составляет 0,5–4%. Всем близким родственникам (родителям, братьям и сестрам, детям) советуют проверить церулоплазмин, медь в суточной моче и печеночные пробы, а братьям и сестрам еще и сделать генетический тест на те же варианты гена, что найдены у больного^[5]. Детям, у которых болезнь выявили до появления симптомов, лечение начинают с 2–3 лет^[5].

Если лечение начато вовремя и лекарства принимают регулярно, люди с болезнью Вильсона живут столько же, сколько их ровесники^[5]. Без терапии избыток меди приводит к печеночной недостаточности, тяжелому поражению мозга и смерти. Контроль болезни требует дисциплины, зато позволяет жить обычной жизнью.