Хвороба Вільсона: порушення обміну міді

До середини XX століття діагноз «хвороба Вільсона» звучав як вирок: без лікування надлишок міді рано чи пізно вбивав людину^[1]. У 1956 році британський лікар Джон Волш описав пеніциламін, ліки у формі таблеток, які зв'язують мідь і виводять її із сечею^[2]. Відтоді хвороба перейшла в розряд тих, які можна контролювати. Проблема в іншому: її досі часто не помічають. Британські генетики дослідили ген ATP7B у 1000 здорових людей і підрахували, що дві хворобливі копії гена має приблизно одна людина з 7026. Це в кілька разів частіше, ніж хворобу діагностують у житті^[3].

За давніми оцінками, хвороба Вільсона трапляється приблизно в однієї людини з 30 000^[4], і настанови Європейської асоціації з вивчення печінки (EASL) 2025 року вважають оцінку 1:30 000–1:50 000 актуальною^[5]. Розрив між генетикою і клінікою пояснюють двома причинами: частина людей із «поламаним» геном так і не захворює, крім того, частину хворих просто не діагностують^[3]. Хвороба може вразити людину будь-якої статі та віку.

Що таке хвороба Вільсона

Хвороба Вільсона (у вітчизняній літературі також хвороба Вільсона–Коновалова, трапляється написання «хвороба Вілсона»; застаріла назва «гепатоцеребральна дистрофія») є спадковим порушенням обміну міді. У Міжнародній класифікації хвороб (МКХ-10) вона входить до рубрики E83.0 «Порушення обміну міді»^[6].

Організм потребує невелику кількість міді з їжі. Вона допомагає утворювати енергію, підтримує стан кровоносних судин і сполучних тканин, бере участь у роботі імунної та нервової системи. Дорослій людині від 19 років потрібно приблизно 900 мікрограмів міді на добу^[7].

Надлишок цього елемента шкодить. Коли міді забагато, вона пошкоджує тканини, і на місці ушкоджень утворюється рубцева тканина. Що більше рубців, то гірше орган виконує свою роботу.

У нормі печінка виводить надлишок міді разом із жовчю. Жовч переносить мідь у кишківник, і вона виходить із калом. При хворобі Вільсона цей шлях заблоковано: білок-переносник ATP7B у клітинах печінки не працює, тож мідь не потрапляє в жовч і накопичується спершу в печінці, а потім у мозку, рогівці ока та інших органах^[5]. Той самий білок потрібен, щоб «завантажити» мідь у церулоплазмін, головний мідевмісний білок крові. Тому в більшості хворих рівень церулоплазміну в крові знижений, і на цьому побудовано один з основних аналізів^[5].

Без лікування хвороба Вільсона може бути смертельною, адже надлишок міді поступово руйнує печінку, мозок та інші органи^[4].

Читайте:

Хвороби печінки: симптоми і лікування

Захворювання печінки: які бувають типи (від жирової хвороби й гепатитів до цирозу та раку), за якими ознаками ...

Причини

Причина хвороби криється в генах. Людина отримує її від батьків, якщо успадковує дві змінені копії гена ATP7B, що відповідає за виведення міді.

Захворювання передається за аутосомно-рецесивним типом. Це означає, що обоє батьків мають бути носіями зміненого гена. Самі носії (одна змінена копія) не мають жодних проявів хвороби, але можуть передати її дітям^[5].

Якщо обоє батьків є носіями, у кожної їхньої дитини 25 % імовірності успадкувати хворобу, 50 % імовірності стати безсимптомним носієм і ще 25 % імовірності отримати дві здорові копії гена^[8].

Симптоми хвороби Вільсона

Хвороба є вродженою, але перші прояви з'являються лише тоді, коли міді в організмі накопичується забагато. Симптоми найчастіше виникають між 5 і 40 роками, хоча описано випадки в дитини віком близько 9 місяців і в людей старших за 70 років^[4]. Інколи хвороба перебігає безсимптомно, доки її випадково не виявлять за аналізами або під час обстеження родичів хворого^[5].

Симптоми з боку печінки

Печінка першою накопичує мідь. Ураження нагадує гепатит (запалення печінки) і проявляється такими ознаками^[8]:

• Жовтяниця: пожовтіння шкіри та білків очей через надлишок білірубіну; при хворобі Вільсона її часто посилює руйнування еритроцитів^[9].
• Біль у правому підребер'ї: дискомфорт у верхній частині живота через запалення та збільшення печінки.
• Темна сеча: ознака порушення обміну жовчних пігментів.
• Світлий кал: наслідок зниженого відтоку жовчі.
• Втома: результат ураження клітин печінки.
• Нудота й блювання: разом зі зниженим апетитом часто супроводжують гостре ураження печінки.

Коли хвороба переходить у хронічну форму, може розвинутися цироз. На момент діагнозу він уже є приблизно в 35–45% хворих^[4]. У такому випадку з'являються додаткові симптоми^[8]:

• Слабкість і втома: постійне відчуття знесилення.
• Схуднення без видимої причини: втрата маси тіла через ураження печінки.
• Асцит: збільшення живота через скупчення рідини в черевній порожнині (у побуті кажуть «водянка живота»).
• Набряки ніг: рідина затримується в нижніх кінцівках.
• Жовтяниця та свербіж шкіри: наслідок застою жовчі.

Неврологічні та психічні прояви

У 40–60% людей із хворобою Вільсона першими з'являються саме зміни з боку нервової системи. Зазвичай це відбувається у 20–30 років, приблизно на десятиліття пізніше, ніж ураження печінки^[5]. Мідь накопичується в глибоких структурах мозку, які керують рухами, і це позначається як на рухах, так і на психіці. Ранніми ознаками часто бувають зміни мовлення та слинотеча^[5].

Надлишок міді може спричинити такі порушення^[8]:

• Тремор: тремтіння рук або голови, яке посилюється при хвилюванні.
• М'язова ригідність: скутість м'язів, сповільненість рухів, як при паркінсонізмі, або дистонія (мимовільні тривалі скорочення м'язів, що викривлюють позу)^[5].
• Порушення координації, мовлення та ковтання: хитка хода (атаксія), нечітке «змазане» мовлення (дизартрія) і утруднене ковтання (дисфагія).
• Тривожність: постійне внутрішнє напруження або страх.
• Психоз: маячні думки, галюцинації, порушення сприйняття.
• Депресія: знижений настрій, апатія, втрата інтересу до звичних справ.
• Зміни характеру й поведінки: дратівливість, імпульсивність, розгальмованість або замкнутість.

Приблизно третина хворих уперше потрапляє до лікаря саме з психічними порушеннями. У підлітків падіння успішності в школі й різкі зміни характеру нерідко списують на перехідний вік, і від перших симптомів до діагнозу минає в середньому близько двох років, а інколи до 12^[5].

Очні прояви

Одна з найпомітніших ознак — кільця Кайзера–Флейшера. Це зеленувато-коричневі або золотисті обідки по краю рогівки, які утворює мідь, відкладена в одній з її оболонок. Їх майже завжди знаходять у людей із неврологічними симптомами (близько 95%) і трохи більше ніж у половини хворих без них. У дітей з ураженням печінки кільця зазвичай відсутні^[5]. Надійно побачити їх може офтальмолог під час огляду щілинною лампою, тобто спеціальним мікроскопом для очей^[5]. Рідше трапляється «соняшникова» катаракта, характерне помутніння кришталика^[5].

Діагностика

Хворобу Вільсона складно розпізнати лише за симптомами, адже вони схожі на прояви інших хвороб печінки чи нервової системи. Підозрювати її варто в будь-якого дорослого чи дитини з ураженням печінки нез'ясованої причини, а також у молодих людей із тремором чи порушеннями рухів^[5]. Жоден аналіз окремо не дає остаточної відповіді, тому лікарі складають результати в бальну шкалу Лейпцига. Сума 4 бали і більше означає, що діагноз дуже ймовірний, і лікування можна починати^[5].

Методи обстеження

Лікар оцінює зовнішні ознаки, проводить фізикальний огляд і призначає додаткові дослідження. Найчастіше застосовують такі методи^[5]:

• Огляд очей: пошук кілець Кайзера–Флейшера щілинною лампою.
• Фізикальний огляд: оцінка стану шкіри, набряків, розмірів печінки й селезінки.
• Аналіз добової сечі на мідь: сечу збирають 24 години; понад 100 мкг міді на добу типово для людей із симптомами хвороби, хоча нижчий результат хворобу не виключає.
• Біопсія печінки: дослідження шматочка тканини печінки; вміст міді понад 250 мкг на грам сухої маси підтверджує діагноз. Її роблять, коли інші аналізи не дають чіткої відповіді.
• МРТ або КТ головного мозку: при неврологічних симптомах показує характерні зміни в глибоких структурах мозку.
• Аналіз медичної історії: врахування спадкових випадків, сімейного анамнезу і шлюбів між родичами.

Лабораторні аналізи

Додатково виконують лабораторні тести, які дозволяють уточнити обмін міді та стан печінки^[5]:

• Рівень церулоплазміну: білка, що переносить мідь у крові. Норма становить 20–40 мг/дл, рівень нижче 10 мг/дл (0,1 г/л) робить хворобу дуже ймовірною. Водночас приблизно у кожного п'ятого хворого церулоплазмін нормальний, а знижуватися він може й при інших станах.
• Вміст міді в крові: загальна мідь сироватки при хворобі Вільсона часто навіть знижена, бо більшість міді крові пов'язана з церулоплазміном. Зате зростає частка «вільної» міді, не пов'язаної з цим білком. Новий показник, відносна обмінна мідь, понад 15% свідчить на користь хвороби; настанови 2025 року радять визначати її, де це можливо.
• Печінкові проби: амінотрансферази (АЛТ і АСТ), білірубін, альбумін і показники згортання крові.
• Загальний аналіз крові: пошук гемолітичної анемії, за якої еритроцити руйнуються; вона буває єдиною першою ознакою хвороби^[5].
• Генетичний аналіз гена ATP7B: підтверджує діагноз і дає змогу обстежити родину. Описано понад 2700 варіантів цього гена, з яких понад 800 точно спричиняють хворобу^[5].

Якщо в сім'ї вже є випадки хвороби Вільсона, про це слід повідомити лікаря. Така інформація допомагає швидше підтвердити діагноз і запобігти ураженню органів у родичів.

Коротко: незрозуміле ураження печінки в молодому віці або тремор у підлітка є приводом перевірити церулоплазмін і мідь у добовій сечі. Ці прості аналізи можуть виявити хворобу, яку добре лікують.

Лікування

Лікування має дві цілі: вивести надлишок міді з організму і не дати їй накопичитися знову. Терапію починають одразу після встановлення діагнозу і продовжують усе життя, навіть якщо симптоми зникли^[5]. Після стабілізації дози препаратів можуть знижувати, але припиняти приймання не можна: це загрожує гострою печінковою недостатністю^[10]. За належного лікування стан поліпшується майже в 85% хворих, а тривалість життя наближається до звичайної для їхнього віку^[5]. Найчастіша причина невдачі банальна: до половини пацієнтів приймають ліки нерегулярно^[5].

Медикаментозна терапія

Основу лікування становлять препарати, які або виводять надлишок міді, або запобігають її всмоктуванню^[5]:

• Хелатори: пеніциламін і тріентин зв'язують мідь і виводять її із сечею. Їх обирають насамперед при значному ураженні печінки. Дозу нарощують поступово за принципом «починати з малого, рухатися повільно», особливо при неврологічних симптомах.
• Цинк: перешкоджає всмоктуванню міді в кишківнику. Його зазвичай призначають людям без симптомів, виявленим під час обстеження родини, і для підтримувального лікування після того, як хелатори вивели надлишок міді. Найчастіший побічний ефект цинку полягає в подразненні шлунка^[10].
• Вітамін B6: пеніциламін знижує активність вітаміну B6, тому разом із ним лікар може призначити його додатково^[10].

Ліки приймають натще, за годину до або через дві години після їди, інакше вони гірше діють^[5]. Побічні ефекти пеніциламіну можуть включати висип, гарячку, ураження нирок і пригнічення кісткового мозку^[10]. Через них від цього препарату доводиться відмовлятися в 15–30% випадків. На початку лікування в частини хворих, до 14,3%, неврологічні симптоми тимчасово посилюються^[5]. Тріентин дає побічні реакції рідше^[5]. Хелатори можуть сповільнювати загоєння ран, тому перед запланованою операцією лікар може знизити їхню дозу^[10].

Коротко: ліки від хвороби Вільсона приймають щодня все життя, навіть коли самопочуття чудове. Самовільна перерва може обернутися гострою печінковою недостатністю.

Пересадка печінки

Пересадка (трансплантація) печінки потрібна менш ніж 1% хворих: при гострій печінковій недостатності або коли ураження печінки прогресує попри ліки^[5]. Ризик смерті без трансплантації лікарі оцінюють за спеціальною шкалою (Новий індекс Вільсона), де 11 балів і більше вказують на потребу в пересадці^[5]. Нова печінка виводить мідь нормально, тож у більшості випадків трансплантація виліковує хворобу^[10]. У дослідженні з Франції 87% пацієнтів були живі через 5, 10 і 15 років після операції^[5].

Період вагітності

Під час вагітності лікування продовжують^[5]. Без нього значно зростає ризик викидня: з понад 800 описаних вагітностей у жінок із хворобою Вільсона 21,7% завершилися мимовільним абортом, і майже 70% із них припали на жінок, які не лікувалися^[5]. У метааналізі 16 досліджень лікування під час вагітності вдвічі знижувало ймовірність викидня^[11]. Дозу хелаторів зазвичай зменшують, особливо в першому триместрі, щоб не спричинити в плода нестачі міді^[5]. Цинк зазвичай залишають у повній дозі^[10].

Період лактації

Раніше жінкам, які приймають хелатори, радили не годувати груддю, і американські джерела досі дають таку пораду^[10]. Настанови EASL 2025 року оцінюють дані інакше: пеніциламін і тріентин майже не потрапляють у грудне молоко. Ні хелатори, ні цинк суттєво не змінюють вміст міді в ньому. Тому підстав забороняти грудне вигодовування на тлі лікування немає, а саме лікування після пологів продовжують^[5]. Рішення про годування жінка ухвалює разом із лікарем.

Дієта

Під час лікування важливо обмежити надходження міді з їжею, особливо в перший рік, поки симптоми й аналізи не стабілізуються^[5]. Далі обмеження переглядають залежно від відповіді на ліки, тому порадитися щодо харчування варто з лікарем^[12].

Міф: якщо суворо прибрати з раціону мідь, можна обійтися без ліків. Насправді: дієта не зупиняє накопичення міді і не може бути єдиним лікуванням хвороби Вільсона^[5].

На початкових етапах слід уникати продуктів, що містять багато міді^[5]:

• печінка та інші субпродукти
• чорний шоколад і какао
• гриби
• горіхи
• молюски та ракоподібні
• сушені бобові
• сухофрукти
• продукти з цільного зерна

Якщо питна вода надходить зі свердловини або через мідні труби, варто перевірити в ній вміст міді. Вода, що застоялася в мідних трубах, набирає мідь, тому перед питтям і готуванням її краще злити, а за потреби встановити фільтр. Деякі вітамінні комплекси й добавки містять мідь, тому перед їх прийманням треба порадитися з лікарем^[12]. Алкоголь додатково шкодить печінці: при цирозі від нього треба відмовитися повністю, а без цирозу настанови допускають його лише в межах рекомендованих норм^[5].

Ускладнення

Якщо хворобу Вільсона не лікувати, надлишок міді з часом руйнує життєво важливі органи. Пошкодження печінки або мозку можуть стати незворотними. Можливі такі наслідки^[5]:

• гостра печінкова недостатність, яку на момент діагнозу мають близько 5% хворих^[4]
• цироз
• ураження мозку
• гемолітична анемія
• артрит і остеоартрит
• остеопороз
• кардіоміопатія (ураження серцевого м'яза)
• нирковий канальцевий (тубулярний) ацидоз
• камені в нирках

Ризик раку печінки при цирозі через хворобу Вільсона нижчий, ніж при цирозі іншого походження^[4]. Проте людям із цирозом радять робити УЗД печінки кожні 6 місяців^[5].

Регулярне лікування дозволяє уникнути більшості з цих ускладнень або значно зменшити їхні прояви. Що раніше розпочато терапію, то більше шансів, що уражені функції печінки й нервової системи відновляться.

Прогноз і профілактика

Хворобу Вільсона неможливо попередити, адже вона має спадкову природу. Проте рання діагностика та постійна терапія допомагають запобігти ураженню печінки, мозку та нирок. Масового скринінгу, наприклад у новонароджених, поки немає: надійних методів для нього ще не створено. До того ж варіантів гена ATP7B тисячі^[5]. Тому єдиний спосіб знайти хворих до появи симптомів полягає в обстеженні родини.

Брати й сестри людини з підтвердженим діагнозом мають 25% ризику бути хворими, а для дітей хворого цей ризик становить 0,5–4%. Усім близьким родичам (батькам, братам і сестрам, дітям) радять перевірити церулоплазмін, мідь у добовій сечі та печінкові проби, а братам і сестрам ще й зробити генетичний тест на ті самі варіанти гена, що знайдено в хворого^[5]. Дітям, у яких хворобу виявили до появи симптомів, лікування починають із 2–3 років^[5].

Якщо лікування розпочато вчасно і ліки приймають регулярно, люди з хворобою Вільсона живуть стільки ж, скільки їхні однолітки^[5]. Без терапії надлишок міді призводить до печінкової недостатності, тяжкого ураження мозку і смерті. Контроль хвороби вимагає дисципліни, зате дає змогу жити звичайним життям.